Цели. Изучение эффективности и безопасности разных доз ритуксимаба (Мабтера) в комбинации с метотрексатом (МТХ) с или без кортикостероидов у больных активным ревматоидным артритом (РА), у которых предшествующая терапия модифицирующими течение заболевания средствами (базисными препаратами), включая биологические средства, была неэффективной.

Методы. 465 больных были рандомизированы на 9 групп лечения: 3 группы применения ритуксимаба (плацебо, n=149; 500 мг, n=124; 1000 мг, n=192 в 1-й и 15-й день). В каждой группе назначали кортикостероиды (метилпреднизолон в/в в качестве премедикации или премедикацию метилпреднизолоном в/в + преднизолон перорально в течение 2-х недель). Все пациенты получали МТХ в дозе 10-25 мг/неделю. Терапия другими базисными препаратами не разрешалась.

Результаты. Статистически достоверно у большего количества больных, получавших 2 инфузии ритуксимаба по 500 и 1000 мг, на 24 неделе было достигнуто улучшение состояния на 20% по критерию Американской коллегии ревматологов (ответ ACR20) (55% и 54%, соответственно) при сравнении с плацебо (28%, р<0,0001). Ответ ACR50 был достигнут у 33%, 34% и 13% пациентов соответственно (р<0,001), ответ ACR70 – у 13%, 20% и 5% пациентов (р<0,05). Изменения индекса активности заболевания (Disease Activity Score, DAS) в 28 суставах (-1,79, -2,05, -0,67; р<0,0001), умеренный и хороший ответ по критериям Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR) (р<0,0001) подтверждают ответ по критериям ACR. Кортикостероиды не способствовали существенному увеличению первичного критерия эффективности (ответ ACR20 на 24 неделе). Премедикация в/в кортикостероидами уменьшила частоту и выраженность инфузионных реакций во время первого введения. Пероральные кортикостероиды не способствовали дополнительных преимуществ в отношении переносимости ритуксимаба. Ритуксимаб хорошо переносился, профиль и тяжесть инфекций были сопоставимы с таковыми в группе плацебо.

Заключение. Терапия ритуксимабом в обеих дозах (500 и 1000 мг) в комбинации с метотрексатом была эффективной и хорошо переносилась у больных активным РА. Показатели первичного критерия эффективности (ответ ACR20 на 24 неделе) не завысили от одновременного приема кортикостероидов, однако премедикация в/в кортикостероидами способствовала улучшению переносимости в первой инфузии ритуксимаба.

Несмотря на тот факт, что цитокинспецифические биологические средства улучшили эффективность терапии РА, у некоторых больных применение данных препаратов неэффективно, и в клинической практике у большинства пациентов достигается только частичный ответ [1]. Частота достижения ремиссии у больных с установленным РА составляет менее 50%, у большинства которых определяется умеренная активность заболевания согласно критериям DAS [2]. Для более эффективного лечения и контроля РА необходимы новые цели для терапевтического вмешательства. Одной из таких целей являются В-лимфоциты [3].

Ритуксимаб – моноклональные антитела, селективно снижающие количество CD20+ В-лимфоцитов посредством 3-х предполагаемых механизмов: антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, комплемент-зависимая цитотоксичность и индукция апоптоза CD20+ В-лимфоцитов [4-6]. CD20 не экспрессируется на стволовых клетках и зрелых плазматических клетках [7, 8], что подтверждается нормализаций количества В-лимфоцитов и продукции Ig после однократного курса введения ритуксимаба [9].

Ритуксимаб продемонстрировал высокую эффективность в лечении В-клеточных CD20-положительных неходжкинских лимфом [10]. Роль ритуксимаба в модуляции В-клеток изучалась у больных активным РА с положительным ревматоидным фактором. В исследовании IIa фазы один курс терапии ритуксимабом (2 инфузии в/в по 1000 мг) в сочетании с МТХ и глюкокортикоидами в течении 2-х недель достоверно улучшает состояние больных с РА до одного года при сравнении с монотерапией метотрексатом [11]. Через 2 года после курса ритуксимаба в комбинации с МТХ умеренный и хороший ответ по критериям EULAR отмечался у 33% [11].

До настоящего времени не изучались влияние разных доз ритуксимаба и значение кортикостероидов в клинической эффективности и/или переносимости при терапии РА. Таким образом, целью данного исследования было изучение разных доз ритуксимаба в комбинации с ритуксимабом у больных РА, у которых предшествующая терапия базисными препаратами, в том числе биологическими средствами, была неэффективной.

Пациенты и методы

Дизайн исследования. В рандомизированном, двойном слепом, плацебоконтролируемом, международном исследовании IIa фазы, в котором изучались 9 терапевтических схем (2 дозы ритуксимаба и кортикостероидов в комбинациях 3×3) в сочетании с одновременным приемом метотрексата у больных активным РА (рис.1). Состояние больных оценивали каждые 2 недели на протяжении 24-х недель.

Рис. 1. Дизайн исследования. Метотрексат назначался в дозе 10-25 мг в неделю парентерально или перорально. а – метилпреднизолон в дозе 100 мг в/в до введения ритуксимаба в 1-й и 15-й день. b – метилпреднизолон в дозе 100 мг в/в до введения ритуксимаба в 1-й и 15-й день + преднизолон перорально 60 мг на 2-7 день и по 30 мг на 8-14 день.

Пациенты. В исследование включались больные в возрасте 18-80 лет, у которых, по крайней мере, в течение 6 мес. до рандомизации диагностировался РА средней или тяжелой степени тяжести (согласно критериям ARA [22]), несмотря на продолжающееся лечение метотрексатом в дозе 10-25 мг/неделю (перорально или парентерально) в течение 12 недель перед рандомизацией, доза которого была стабильной на протяжении последних 4-х недель. Активное заболевание определялось при наличии ≥8 отечных и болезненных суставов, показателях СОЭ ≥28 мм/час или концентрации СРБ≥1,5 мг/дл.

Условием включения в исследования была неэффективность ранее проводимой терапии (отсутствие ответа или развитие вторичной неэффективности) по крайней мере, одним, но не более 5 базисными препаратами (кроме метотрексата) и/или биологических препаратов. Терапия базисными препаратами (кроме метотрексата) и биологическими средствами должна завершиться, по крайней мере, за 4 недели до рандомизации, а прием инфликсимаба, адалимумаба или лефлюномида – за 8 недель до рандомизации. Пациенты, принимавшие пероральные кортикостероиды (преднизолон ≤10 мг/день), включались в исследование, если доза гормонов была стабильной, по крайней мере, на протяжении 4-х недель до начала исследования. Также включались больные, получавшие кортикостероиды внутрисуставно или парентерально в том случае, если их введение проводилось более чем 4 недели до начала исследования. Сопутствующий прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) разрешался, если их доза была стабильной хотя бы 2 недели перед началом исследования. Сопутствующее лечение базисными препаратами (кроме метотрексата), антиФНО (фактор некроза опухоли) терапии или применение других биологических препаратов запрещалось.

Не включались в исследование больные с тяжелыми системными проявлениями, другими тяжелыми заболеваниями или отклонениями лабораторных показателей, наличием в анамнезе тяжелых аллергических или анафилактических реакций к гуманизированным или мышиным моноклональным антителам, ранее получавшие терапию ритуксимабом или другими средствами, уменьшающими количество лимфоцитов, наличием в анамнезе тяжелых рецидивирующих инфекций.

Исследование проводилось в соответствии с положениями Хельсинской декларации. Все пациенты предоставили информированное письменное согласие.

Лечение, изучаемое в исследовании.

Больные РА с положительным ревматоидным фактором получали ритуксимаб в виде в/в инфузий: плацебо, по 500 или 1000 мг в 1-й и 15-й день (суммарная доза 0 мг, 1000 мг, 2000 мг). Кортикостероиды назначались как плацебо метилпреднизолона, который вводился в/в за 30-60 мин. до инфузии ритуксимаба (или ритуксимаба плацебо), в 1-й и 15-й день; в виде премедикации метилпреднизолоном в дозе 100 мг в/в в 1-й и 15-й день + 60 мг преднизолона перорально на 2-7 день и 30 мг на 8-14 день (суммарная доза кортикостероидов в пересчете на преднизолон составила 820 мг) (табл.1). Больные РА с негативным ревматоидным фактором получали плацебо или ритуксимаб (2 инфузии по 1000 мг) с и или без кортикостероидами. Все больные получали метотрексат один раз в неделю в дозе 10-25 мг перорально или парентерально в сочетании с фолатами (≥5 мг/неделю).

Таблица 1. Исследуемые терапевтические группы.

	Лечение*
	Плацебо ритуксимаба, РФ+/РФ-	Ритуксимаб 2 инфузии по 500 мг, РФ+/РФ-	Ритуксимаб 2 инфузии по 1000 мг, РФ+/РФ-
Кортикостероиды плацебо	42/21	41/0	43/22
Премедикация в/в кортикостероидами**	42/0	41/0	42/20
Премедикация в/в кортикостероидами + пероральными***	44/0	42/0	43/22
Суммарное количество рандомизированных больных, n (%)****	149	124	192
Количество больных, преждевременно вышедших из исследования, n (%)	52 (35)	11 (9)	27 (14)
Неполный ответ	46 (31)	8 (6)	16 (8)
Побочные эффекты	0	3 (2)	6 (3)
Другие причины*****	6 (4)	0	5 (3)
Количество больных, завершивших лечение через 24 недели, n (%)	97 (65)	113 (91)	165 (86)

*- ритуксимаб или ритуксимаб плацебо назначался по 2 введения: 1 инфузия в 1-й день и 1 инфузия в 15-й день. Все больные получали метотрексат перорально или парентерально в дозе 10-25 мг
** - метилпреднизолон в дозе 100 мг в 1-й и 15-й день
*** - метилпреднизолон в дозе 100 мг в 1-й и 15-й день + преднизолон перорально 60 мг на 2-7 день и 30 мг на 8-14 день (суммарная доза перорального преднизолона 570 мг)
**** - больные, получившие хотя бы одну дозу ритуксимаба
***** - в группах ритуксимаба плацебо и введения ритуксимаба (2 инфузии по 1000 мг) 4 пациента (3%) и 4 пациента (2%), соответственно, отказались от лечения.

Критерии эффективности лечения. Первичным критерием эффективности исследования было количество больных РА с положительным РФ, у которых были достигнуты критерии улучшения состояния ACR20 (ответ ACR20), который определялся как улучшение на 20% количества болезненных и распухших суставов и улучшение на 20% 3-х из 5 других критериев улучшения ACR [13] на 24-й неделе. С помощью вторичного анализа эффективности изучалась разница между исследуемыми группами в ответе ACR50 и ACR70, DAS 28-суставов (оценка их отечности и болезненности) [14], ответ EULAR [15], выраженности слабости по шкале FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue subscale) [16]. Функциональное состояние и нетрудоспособность оценивались по индексу нетрудоспособности с помощью Health Assessment Questionnaire (HAQ) [17].

Безопасность проводимой терапии определялась по частоте побочных эффектов, распределенных по степени тяжести согласно National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC), 2 версия [18]. Количество CD19+ измерялось в качестве маркера начала и продолжительности снижения количества В-лимфоцитов [7]. Также определялись титры защитных антител, уровень Ig и человеческих антихимерических антител.

Результаты

Характеристики пациентов. В целом в исследовании лечение получали 465 больных (380 пациентов с положительным РФ, 85 – с негативным РФ) (табл.2). Противомалярийные средства получали 38-68% больных, сульфасалазин – 38-68%, иммуносупрессанты (циклоспорин, азатиоприн, и/или лефлюномид) – 24-44%. В целом 29% пациентов ранее получали биологические препараты (инфликсимаб, адалимумаб, этанарцепт, анакинра).

Из 465 больных 65% из группы плацебо, 91% – из группы ритуксимаба в дозе 2 введения по 500 мг и 86% – в группе ритуксимаба в дозе 2 введения по 1000 мг завершили 24-х недельный период первичного анализа (табл.1). Меньшее количество больных преждевременно прекратили терапию ритуксимабом по сравнению с плацебо в связи с недостаточным ответом на лечение. Однако преждевременное прекращение исследование происходило в группе введения ритуксимаба вследствие развития побочных эффектов. 9 больных (все получали ритуксимаб) преждевременно выбыли из исследования по причине безопасности (преимущественно вследствие инфузионных реакций). Один пациент, получавший ритуксимаб в дозе 2 введения по 500 мг и кортикостероиды в/в умер по причине инсульта.

Эффективность. Количество больных, у которых на 24-й неделе был достигнут ответ ACR20 (первичный критерий эффективности) было достоверно больше в группах терапии ритуксимаба при сравнении с группой плацебо (р<0,0001) (рис.2А). На 24 неделе ответ ACR20 был достигнут у 50% пациентов, получавших ритуксимаб в дозе 2 введения по 500 мг, у 54% больных, получавших препарат в дозе 2 инфузии по 1000 мг, при сравнении с 28% в группе плацебо. Статистически достоверная разница шансов достижения ответа ACR20 в группе терапии ритуксимабом в дозе 2 инфузии по 1000 мг и 2 инфузии по 500 мг отсутствовала (отношение шансов 0,93, р=0,768). При анализе количества больных, у которых был достигнут ответ ACR50 и ответ ACR70 были отмечены аналогичные закономерности. При сравнении с плацебо у достоверно большего количества пациентов, получавших ритуксимаб в разных дозах, был достигнут ответ ACR50 (р≤0,001, по сравнению плацебо с каждой из групп ритуксимаба) и ответ ACR70 (р=0,029 для ритуксимаба в дозе 2 инфузии по 500 мг, р≤0,001 – в дозе 2 инфузии по 1000 мг). Частота достижения ответа ACR20 и ACR50 была сопоставимой в группах введения обоих исследуемых доз ритуксимаба, однако, ответ ACR70 отмечался у большего числа пациентов, получавших ритуксимаб в дозе 2 инфузии по 1000 мг (рис. 2А).

Таблица 2. Характеристики пациентов

	Ритуксимаб плацебо	Ритуксимаб 2 введения по 500 мг	Ритуксимаб 2 введения по 1000 мг
Количество больных	149	124	192
Демографические характеристики
Женщины, %	80	83	80
Возраст, годы в среднем	51,1	51,4	51,1
Длительность РА, годы в среднем	9,3	11,1	10,8
Предшествующая терапия базисными средствами (кроме МТХ), среднее количество	2,2	2,5	2,5
Предшествующая анти-ФНО-терапия, %	26	33	28
Доза МТХ, в среднем мг/неделю	15,6	16,0	14,9
Количество больных американцев, %	33	33	34
Первичная ITT-популяция, количество	122	123	122
Характеристика заболевания
Количество отечных суставов в среднем	21	22	22
Количество болезненных суставов в среднем	35	33	32
Исходное среднее значение HAQ DI	1,7	1,8	1,7
Ревматоидный фактор, в среднем МЕ/дл	437	421	437
СОЭ, в среднем мм/час	40	45	41
Сывороточный СРБ, в среднем мг/дл	3,3	3,2	3,0
DAS28, в среднем	6,8	6,8	6,7

ITT – все включенные больные; DI – индекс нетрудоспособности; DAS28 – шкала активности заболевания

Результаты первичного анализа эффективности терапии показали, что применение кортикостероидов не оказало значимого эффекта на ответ ACR20 (р=0,166). Анализ отдельных схем применения кортикостероидов показал, что вероятность достижения ответа ACR20 в любой из основных терапевтических групп не была статистически достоверной при сравнении кортикостероидов плацебо и в/в кортикостероидов (р=0,62) или в/в и пероральных кортикостероидов (р=0,18). Однако, больные, получавшие кортикостероиды, более вероятно на 4-й неделе достигался ответ ACR20, чем у не получавших кортикостероиды.

Рис.2. Количество пациентов, у которых был получен: А – ответ по критериям ACR; B – ответ по критериям EULAR.

При анализе времени достижения эффекта (ответ ACR) было отмечено ранние различия между группами терапии ритуксимабом и плацебо. Количество больных, у которых был достигнут ответ ACR20 в группе плацебо, выровнялось на 4-й неделе и составило около 30%, в то время как в группах терапии ритуксимабом количество больных продолжало увеличиваться и к 12-й неделе достигло 55%. Аналогичная динамика прослеживалась в отношении достижения ответа ACR50 и ACR70. Однако в группе ритуксимаба в дозе 2 инфузии по 1000 мг на 12-й неделе ответ ACR70 был получен у 10% больных, к 24-й неделе их количество увеличилось к 20%, что свидетельствует о зависимости достижения ответа ACR70 от времени.

Изменения параметров ответа по критерию DAS28 на 24-й неделе подтверждают эффективность терапии (ответ ACR). При анализе отмечались статистически значимые изменения DAS28 от исходного значения у больных, получавших ритуксимаб в обеих дозах (-1,79 и 2,05, соответственно), по сравнению с плацебо (-0,67, р<0,0001). Необходимо отметить, что ответ EULAR также достигался у достоверно большего количества больных, получавших ритуксимаб по сравнению с плацебо (рис.2В). При сравнении с плацебо умеренный и хороший ответ EULAR был достигнут у достоверно большего числе больных, получавших ритуксимаб в дозе 2 инфузии по 500 мг (р<0,0001) и в дозе 2 инфузии по 1000 мг (р<0,0001). Отмечалась тенденция более высокой эффективности ритуксимаба в дозе 2 инфузии по 1000 мг.

Уровень СРБ к 24-й неделе снизился в среднем на 1,7 мг/дл по сравнению с исходным показателем у пациентов, получавших ритуксимаб. В группе терапии плацебо ритуксимаба уровень СРБ уменьшился только на 0,1 мг/дл. Среди больных, у которых в начале исследования определялся ревматоидный фактор, количество пациентов с титрами РФ ниже уровня определения на 24-й неделе составило 1,6% в группе плацебо, 12% и 9% – в группах ритуксимаба в дозе 2 инфузии по 500 мг и 1000 мг, соответственно. Эти результаты отображают среднее увеличение общих титров РФ в группе плацебо (диапазон от 7,1% до 37,4%) при сравнении со средним их уменьшением в группе ритуксимаба (диапазон значений от 11,5% до 47,9%).

В среднем изменения индекса нетрудоспособности HAQ на 24-й неделе составили -0,43 и -0,49 в группе терапии ритуксимабом в дозе 2 инфузии по 500 мг и по 1000 мг, соответственно. При сравнении в группе плацебо изменения данного показателя составили -0,16. Доля пациентов, у которых отмечалось улучшение -0,22 (минимальная клинически значимая разница) [19], составила 63%, 67% и 34%, соответственно. Также в группах терапии ритуксимабом в дозе 2 инфузии по 500 мг и 1000 мг на 24-й неделе отмечалось уменьшение слабости по индексу FACIT-F, которое составило 20% и 28%, соответственно. В группе плацебо данный показатель составил 4%.

Включение в анализ данных, полученных у пациентов с негативным РФ, не повлияло на первичные результаты эффективности. В объединенной группе пациентов с позитивным и негативным РФ, получавших ритуксимаб в дозе 2 инфузии по 1000 мг, ответ ACR20 на 24-й неделе был достигнут в 52% случаев, при сравнении с 32% в группе плацебо.

На 24-й неделе была выявлена достоверная разница в достижении ответа ACR20 между абсолютным количеством американских и неамериканских пациентов из всех исследуемых групп, включая плацебо (р=0,002), при этом ответ ACR20 чаще отмечался у неамериканских больных. Эффективность ритуксимаба при сравнении с плацебо Во всех регионах была одинаковой, и следовательно, взаимосвязь между эффективностью ритуксимаба и областью отсутствовала (р=0,797). Результаты анализа 2-х регионов показали, что основным различием между американскими и неамериканскими пациентами было количество больных, ранее получавших биологические средства (55% и 23% соответственно). Хотя не было выявлено взаимосвязи между предшествующим лечением биологическими препаратами и ритуксимабом, частота ответа ACR20 была в целом ниже у больных, получавших биологические средства.

Безопасность. В целом у 70 больных из группы плацебо отмечалось 1 неблагоприятное действие на протяжении всего периода исследования, при сравнении с 821% и 85% в группе терапии ритуксимабом в дозе 2 инфузии по 500 мг и по 1000 мг, соответственно. Большинство побочных эффектов (82%) в каждой группе были от легкой до средней степени тяжести (1-2 степени по NCI CTC). Тяжелые побочные эффекты отмечались (3 степени по NCI CTC) у подобного количества больных в каждой группе (18% в группе плацебо; 17% и 18% в группе ритуксимаба в дозе 2 инфузии по 500 мг и по 1000 мг, соответственно). Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты представлены в табл.3 и в основном возникали во время первого введения препарата.

Обострение РА, сообщаемое как неблагоприятное событие, более часто наблюдаемое на фоне введения плацебо ритуксимаба, свидетельствует об эффективности ритуксимаба. У больных РА с негативным РФ не отмечались неожидаемые побочные эффекты.

Инфузионные реакции. Инфузионные реакции (неблагоприятные явления, которые возникали во время введения или в течение 24-х часов после инфузии ритуксимаба) отмечались во время 1-й инфузии у 18% больных из группы плацебо, у 31% и 38% пациентов, получавших ритуксимаб в дозе 2 инфузии по 500 мг и 1000 мг, соответственно.

Острые инфузионные реакции. Такие симптомы, как зуд, лихорадка, сыпь, озноб, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель, бронхоспазм, гипотония, гипертензия возникали в ходе первой инфузии ритуксимаба. В целом, острые инфузионные реакции во время первой инфузии возникали у 17% больных из группы плацебо и у 23% и 32% пациентов, получавших ритуксимаб в дозе 2 инфузии по 500 мг и по 1000 мг, соответственно. Необходимо отметить, что премедикация в/в кортикостероидами обеспечила значимое уменьшение частоты и выраженности острых инфузионных реакций. Без проведения премедикации инфузионный симптомокомплекс отмечался у 14% больных в группе плацебо и у 32% и 37% пациентов, получавших ритуксимаб в дозе 2 инфузии по 500 мг и по 1000 мг при сравнении с 19%, 19% и 29% после премедикации кортикостероидами, соответственно (рис.3А).

Таблица 3. Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты (n=465) *.

Неблагоприятные эффекты	Ритуксимаб плацебо (n=149)	Ритуксимаб 2 инфузии по 500 мг (n=124)	Ритуксимаб 2 инфузии по 1000 мг (n=192)
Все события	105 (70%)	100 (81%)	164 (85%)
Обострение РА	44 (30%)	21 (17%)	27 (14%)
Головная боль	19 (13%)	14 (11%)	21 (11%)
Тошнота	13 (9%)	8 (6%)	19 (10%)
Инфекции верхних дыхательных путей	9 (6%)	10 (8%)	12 (6%)
Назофарингит	8 (5%)	7 (6%)	10 (5%)
Артралгия	5 (3%)	5 (4%)	11 (6%)
Диарея	8 (5%)	7 (6%)	6 (3%)
Слабость	8 (5%)	5 (4%)	8 (4%)
Гипертензия	4 (3%)	5 (4%)	12 (6%)
Озноб	3 (2%)	5 (4%)	13 (7%)
Головокружение	6 (4%)	4 (3%)	10 (5%)
Тяжелые неинфекционные побочные эффекты	2 (1%)**	9 (7%)***	9 (5%)****
Тяжелые инфекции	2 (1%)	0	4 (2%)

* – все побочные эффекты, возникшие у 5% больных в каждой группе. В скобках указаны проценты.
** – пищевая аллергия у 1 больного и обострение РА у 1 больного
*** – инфаркт мозга, инсульт со смертельным исходом, не связанный с лечением, судороги, инфаркт миокарда, наджелудочковая тахикардия, гиперчувствительность к препарату (в течение 24-х часов после введения ритуксимаба), перелом нижней конечности, интерстициальная болезнь легких.
**** – эпилепсия, боль в грудной клетке, генерализованный отек (в течение 24-х часов после введения ритуксимаба), обострение РА, астматический статус, непроходимость кишечника, метроррагия, облитерирующий тромбангиит.

Количество больных, у которых отмечался инфузионный симптомокомплекс во время второй инфузии, было значительно меньше во всех группах, независимо от премедикации кортикостероидами (рис.3В). Дополнительное назначение преднизолона перорально в течение 2-х недель не приводило к дальнейшему снижению частоты острых инфузионных реакций во время второй инфузии.

На протяжении 24-х часов после первой инфузии ритуксимаба возникли 2 неблагоприятных события: в одном случае гиперчувствительность к ритуксимабу в дозе 2 инфузии по 500 мг и один случай генерализованного отека в группе введения ритуксимаба в дозе 2 инфузии по 1000 мг. Указанные события возникли у больных, не получавших премедикацию в/в кортикостероидами. 5 пациентов (2,6%) из группы введения ритуксимаба в дозе 2 инфузии по 1000 мг преждевременно были исключены из исследования вследствие острых инфузионных реакций во время первого введения ритуксимаба. Четырем из них не проводилась премедикация кортикостероидами.

Рис.3. Влияние применения кортикостероидов на частоту достижения острых инфузионных реакций после 1-й инфузии (А), и после 2-й инфузии (В). IV – внутривенно; РО – перорально.

Инфекции. Инфекционные осложнения развились у 28% больных из группы плацебо и у 35% пациентов, принимавших ритуксимаб. Тип и тяжесть инфекционных осложнений (инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей, назофарингит) были сопоставимы в группе плацебо и терапии ритуксимабом.

В ходе исследования были зарегистрированы 6 серьезных инфекционных осложнений. 2 (1%) наблюдались в группе плацебо (пневмония и инфекция дыхательных путей); 4 (2%) в группе применения ритуксимаба в дозе 2 инфузии по 1000 мг (2 случая пиэлонефрита, 1 – бронхита, 1 – эпиглоттита). Указанные побочные эффекты разрешились без последствий. В группе терапии ритуксимабом в дозе 2 инфузии по 1000 мг серьезные инфекции не возникали.

Серьезные нежелательные явления. Всего было зарегистрировано 26 серьезных нежелательных явления: 4 (3%) в группе плацебо; 9 (7%) в группе введения ритуксимаба в дозе 2 инфузии по 500 мг; 13 (7%) – в дозе 2 инфузии по 1000 мг. Их них 20 были неинфекционными нежелательными явлениями (2, 9 и 9 в группе плацебо, ритуксимаба в дозе 2 инфузии по 500 мг и 2 инфузии по 1000 мг; 1%, 7% и 5%, соответственно) (табл.3). У 5-и больных отмечались нежелательные явления со стороны нервной системы. В группе введения ритуксимаба в дозе 2 инфузии по 500 мг был зарегистрирован летальный исход у женщины 73-х лет вследствие инфаркта мозга через 167 дней после введения ритуксимаба. В анамнезе у данной пациентки были фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия, сахарный диабет и гипергликемия. На момент включения в исследование больная получала целекоксиб, метотрексат, фолиевую кислоту, лизиноприл, аторвастатин и сертралин.

Фармакодинамика. В группе плацебо количество периферических В-лимфоцитов оставалось стабильным на протяжении всего периода исследования. На фоне применения ритуксимаба отмечалось выраженное уменьшение количества В-лимфоцитов периферической крови, которое сохранялось в течение 24-х недель после введения ритуксимаба. Восстановление количества периферических В-клеток началась через 16 недель после введения ритуксимаба (рис.4А).

Несмотря на то, что у больных, получавших ритуксимаб, происходило уменьшение В-лимфоцитов, средний уровень Ig (IgG, IgA, IgM) превышал низшие границы нормы. Наиболее изменялись уровни IgM (рис.4В-D). Титры противостолбнячных антител находились на стабильных показателях.

Антитела к исследуемому средству (НАСА) выявлялись у 0,7% больных из группы плацебо, 4,2% и 2,7% пациентов, получавших ритуксимаб в дозе 2 инфузии по 500 мг и 1000 мг, соответственно.

Рис.4. Уровни: А – периферических CD19+ В-лимфоцитов; В – IgG; С – IgA; D – IgM в течение 24-х недель после завершения курса лечения.

Обсуждение

Результаты, полученные в исследовании DANCER, показали, что однократный курс ритуксимаба (2 инфузии с интервалом в 2 недели) является высоко эффективным в течение 24-х недель у больных активным РА, у которых был получен неполный ответ на метотрексат. Дальнейшее наблюдение участников данного исследования продолжается, и рентгенологические исходы (в данном исследовании не изучались), будут исследоваться в последующих испытаниях. Ритуксимаб – препарат с принципиально новым механизмом действия, обеспечивает уменьшение количества В-лимфоцитов, таким образом, отличается от других биологических средств для лечения РА, действие которых направлено на Т-лимфоциты и продуцируемые ими цитокины. Данное исследование подтверждает полученные ранее результаты исследования роли В-клеток в воспалительном процессе при РА [9, 10, 20-24].

Ритуксимаб был эффективным в обеих исследуемых дозах: на 24-й неделе ответ ACR20 был достигнут у 54-55% больных. Следует отметить, что клиническое улучшение у больных, получавших ритуксимаб, было отмечено в данных, предоставленных пациентами и врачами, а также изменениями лабораторных параметров.

В целом результаты исследования DANCER сопоставимы с таковыми, полученными в исследовании IIa фазы изучения ритуксимаба у 161 больного РА с положительным ревматоидным фактором [9], однако в последнем исследовании были получены более высокие результаты ответа ACR20. Возможным объяснением такого расхождения является предшествующая терапия биологическими препаратами, что свидетельствует о рефрактерном течении заболевания. В исследовании IIa фазы только приблизительно 10% пациентам назначались биологические препараты, в то время как в испытании DANCER количество таких пациентов составило 30-40%. Ответ ACR20 у больных, ранее не получавших терапию биологическими средствами, принимавших участие в исследовании DANCER, составил 62%, что сопоставимо с результатами испытания IIa фазы [9]. Предшествующее лечение биологическими препаратами также может объяснять меньшую эффективность ритуксимаба у американских пациентов по сравнению с неамериканскими [9]. Тем не менее, ритуксимаб был одинаково эффективным при сравнении с плацебо как у ранее получавших, так и не получавших биологические препараты.

В исследовании не было отмечено различия в эффективности разных доз ритуксимаба в отношении достижения ответа ACR20. Однако были отмечены тенденции, что ритуксимаб в дозе 2 инфузии по 1000 мг более эффективен в достижении ответа ACR70 и хорошего ответа EULAR.

В проведенном авторами исследовании было показано, что сопутствующее применение кортикостероидов не влияет на достижение первичного критерия эффективности (ответ ACR20). Однако кортикостероиды могут способствовать более быстрому началу ответа (до 4-й недели) благодаря их противовоспалительным свойствам.

Ритуксимаб в обеих исследуемых дозах хорошо переносился, при этом на фоне терапии редко отмечались серьезные неблагоприятные явления, включая серьезные инфекции. В большинстве случаев возникали инфузионные реакции от легкой до средней степени тяжести, которые легко поддавались коррекции. Премедикация в/в кортикостероидами приводила к уменьшению частоты и выраженности инфузионных реакций в ходе первого введения препарата. Частота развития инфузионного симптомокомплекса в ходе второго введения ритуксимаба была небольшой во всех группах. При этом дополнительное назначение пероральных кортикостероидов и внутривенном было более эффективным в предотвращении инфузионных реакций. Следует отметить, что в целом частота неблагоприятных явлений во время введения ритуксимаба больным РА была меньшей, чем у пациентов с неходжскинскими лимфомами, более предрасположенным к таким реакциям вследствие лейкоцитоза и лизиса опухоли [10, 25].

У всех пациентов на фоне терапии ритуксимабом отмечалось уменьшение количества периферических В-лимфоцитов ниже уровня нормы. Средний уровень иммуноглобулинов находился в пределах нормы, однако отмечалась тенденция уменьшения уровня IgM. Но это не приводило к значимым изменениям приобретенного иммунитета.

Дизайн исследования DANCER отличается от других исследований ревматоидного артрита, так как в нем изучалось 9 групп лечения. Сложность данного исследования состояла в необходимости определения эффективности различных действующих составляющих (ритуксимаб в разных дозах и кортикостероидов).

Результаты данного исследования показали, что ритуксимаб в обеих дозах высоко эффективен и обладает хорошим профилем переносимости у больных активным ревматоидным артритом. Сопутствующее применение кортикостероидов не влияло на достижение первичного критерия эффективности (ответ ACR20). Премедикация в/в кортикостероидами приводила к уменьшению частоты и выраженности инфузионных реакций в ходе первого введения препарата. Необходимо дальнейшее изучение применения разных доз ритуксимаба и более длительного периода наблюдения после завершения терапии.