Опыт применения системной энзимотерапии при некоторых заболеваниях внутренних органов

В статье обобщаются и анализируются результаты собственных исследований влияния системной энзимотерапии (СЭТ) на воспалительный и аутоиммунный процессы при аутоиммунных заболе­ваниях и ишемической болезни сердца (ИБС). Обследовано 120 больных ревматическими забо­леваниями (82 больных ревматоидным артритом (РА) и 38 больных системной красной волчан­кой (СКВ)) и 54 кардиологических больных с диагнозом: ИБС, стабильная стенокардия II - IV функционального класса. В сопоставимых; репрезентативных группах сравнивались схемы стан­дартной комплексной терапии и схемы с включением препаратов системной энзимотерапии. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о значимом влиянии препаратов систем­ной энзимотерапии на Т- и В-клеточное звенья иммунитета, которое осуществляется через цитокиновую сеть (в частности, через провоспалительные — IL - l ?, TNF ?, IL -6, IL -8 и противовоспа­лительные интерлейкины — IL -4 и IL -10), факторы роста, молекулы адгезии и ряд других факторов. Воздействие на ключевые механизмы патогенеза иммуновоспалительного процесса и систему фибринолиза обосновывает применение энзимных препаратов у больных с системными аутоиммунными заболеваниями, а также при наиболее часто встречающейся кардиальной пато­логии — ИБС .

Индуцируе­мый цитокинами иммунный ответ во многом зависит от рецепторного аппарата «клеток-мишеней», при этом снижение плотности рецепторов на клеточной мембране резко снижает или отменяет спе­цифическое действие интерлейкинов

Способность энзимов подавлять экспрессию цитокиновых рецепторов на «клетках-мишенях», поддерживая тем самым их оптимальную концентрацию, является одним из регуляторных механизмов, противодействующих реализации провоспалительных эффектов цитокинов на системном уровне.

Энзимные препараты (Вобэнзим, Флогэнзим, Вобэ-мугос) оказывают модулирующее влияние и на активность адгезионных молекул различных классов (селектинов, интегринов, рецепторов им­муноглобулинов и др.). Известно, что уве­личение экспрессии селектинов на эндотелиальных клетках и лейкоцитах сопровождается акти­вацией и поддержанием хронического аутоиммун­ного воспалительного процесса, а неконтролиру­емая экспрессия ICAM -1, CD 44 и других молекул адгезии является одним из факторов, способству­ющих метастазированию злокачественных опухо­лей.

На сегодняшний день доказан также фибринолитический эффект системной энзимотерапии. Согласно результатам ряда исследователей, протеиназы, входящие в состав препаратов СЭТ, опо­средованно повышают фибринолиз путем усиления синтеза и освобождения тканевых активаторов фибриногена, а также за счет конкурентного взаимодействия с антиплазмином и ?2-макроглобулином. С учетом этих данных открывается пер­спектива для использования СЭТ при аутоиммун­ных, онкологических и гематологических заболева­ниях, а также ишемической болезни сердца, ишемических инсультах и др.

Обследовано 120 больных ревматическими за­болеваниями (82 — ревматоидным артритом (РА) и 38 — системной красной волчанкой (СКВ)). Больные РА (25 мужчин и 57 женщин) были в возрасте от 26 до 66 лет, давность заболевания колебалась от 3 мес. до 19 лет (в среднем — 92,4 ± 15,3 мес.). У 27 пациентов диагностирована суставная форма болезни, у 55 — суставно-висцеральная. Наиболее часто из внесуставных про­явлений РА были диагностированы анемический синдром (61,3 %), лихорадка (50,7 %), лимфоадено-патия (51,2 %), спленомегалия (33,8 %) и ревмато­идные узелки (23,2 %). Диагностические титры ревматоидного фактора обнаружены у 68, анти-нуклеарный фактор — у 14 больных.

Обследуемые больные РА были подразделены на две группы: 1-я (38 пациентов) получала не­стероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и один из базисных препаратов (Метотрексат в дозе 7,5-10 мг/нед. или хлорбутин по 4-6 мг/сут.), 2-я (44 пациента) — НПВП, Метотрексат (7,5-10 мг/нед.) и Вобэнзим в дозе 30 дра­же в сутки в течение первого месяца, а в после­дующие два месяца доза препарата составляла 21 драже в сутки.

Группу с СКВ составили 38 больных (9 мужчин и 29 женщин) в возрасте от 18 до 46 лет с длитель­ностью заболевания 34,7 ±11,2 мес. Острое тече­ние СКВ отмечали у 12 больных, подострое — у 11 и хроническое — у 15 больных. Люпус-нефрит диагностирован у 11 больных, периферическая лимфоаденопатия — у 9, изменения показателей периферической крови выявлены у 17 больных.

Больные СКВ были также разделены на две группы, первая из которых (16 пациентов) полу­чала традиционную терапию (преднизолон в дозе 10-45 мг/сут., НПВП в средних терапев­тических дозах, 6 — Метотрексат по 7,5 мг/нед., 6 — Циклофосфан но 200 мг через день внутримышечно, 4 — Делагил по 0,25 г/сут.), а во второй (22 пациента) наряду с глюкокортикостероидами (ГКС), НПВП и цитостатическими препаратами был на­значен Вобэнзим в дозе 21-30 дра­же в сутки. Контроль над парамет­рами заболевания осуществляли на протяжении 3 мес.

При анализе клинических пока­зателей у больных РА на фоне проводимой терапии было установлено, что у пациентов 2-й группы наблюдалось более значимое уменьшение длительности ут­ренней скованности, снижение индексов Ritchie и Lee . Немаловажным яв­ляется и тот факт, что снижение воспали­тельной активности заболеваний было отмечено уже через 5-7 дней после нача­ла приема препарата, что давало возмож­ность уменьшить дозу принимаемых НПВП и тем самым снизить риск возник­новения НПВП-гастропатии.

При анализе лабораторных показате­лей у обследуемых групп больных РА вы­явлены следующие различия. У пациентов РА 2-й группы в процессе лечения отме­чалось более значимое снижение уровня СОЭ, концентрации глобулиновых. белко­вых фракций и IgM . Содержание С D 44 + -клеток у пациентов обеих групп было повышено при одновременном сни­жении С D 8 + -клеток, что отразилось и на увеличении коэффициента CD 44 + / CD 8 + . Вместе с тем у больных РА, получавших Вобэнзим, в динамике наблюдалось более значимое увеличение содержания CD 8 + (12,4 ± 0,7 и 15,5 ± 1,1 %, р < 0,05), а также снижение содержания В-лимфоцитов (40,4 ± 4,3 и 30,6 ± 3,5 %, р < 0,05), что свидетельствует о суще­ственном влиянии препарата на иммунологичес­кую активность РА.

У всех обследованных больных РА отмечалось достоверное снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови по истечении 3-месячного курса терапии. Однако, если у больных 1-й группы снижение концентра­ции иммунных комплексов в процессе лечения со­ставило 24,3 %, то у больных 2-й группы этот по­казатель равнялся 40,9 % (р < 0,01). Обнаружена прямая корреляционная зависимость между кон­центрацией ЦИК и длительностью утренней ско­ванности ( r = +0,41, р < 0,05) и индексом Ritchie ( r = +0,47, р < 0,01). В процессе лечения у серопозитивных больных РА обеих групп отмечалось снижение уровня ревматоидных и антинуклеарного факторов, однако различия были статисти­чески недостоверны.

Интересной, с нашей точки зрения, была дина­мика содержания ЦИК у больных РА 2-й группы. В частности, в течение первого месяца те­рапии отмечалось некоторое повышение концен­трации ЦИК в сыворотке крови. Ряд авторов по­лагает, что препараты СЭТ способны расщеплять иммунные комплексы (увеличивать их фрагмен­тацию), хотя прямой гидролиз белковых комплек­сов ферментами, связанными с ?2-макроглобулином, вряд ли возможен. Наблюдаемые эффек­ты могут быть связаны с активным захватом ЦИК фагоцитирующими клетками посредством присо­единения рецепторов ?2-макроглобулину и усиле­нием их клиренса в результате активации фаго­цитоза.

В литературе приводятся сведения о том, что препараты СЭТ оказывают влияние на интерфероновый ( IFN ) статус больных с аутоиммунными заболеваниями. Нами было проведено собственное исследование с изучением содержа­ния сывороточного IFN у 25 пациентов РА. У всех обследованных больных на фоне проводимой те­рапии наблюдалось снижение концентрации сы­вороточного IFN (на 26,8% у пациентов 1-й груп­пы и 33,7 % у пациентов 2-й группы, р > 0,05). Уро­вень стимулированной продукции IFN ? и IFN? мононуклеарными клетками периферической

крови (МНК ПК) у больных РА при поступлении в стационар был снижен и достоверно не разли­чался. После месячного курса терапии у пациен­тов 2-й группы выявлен существенный прирост стимулированной продукции IFN ? и незначитель­ное увеличение продукции IFN? (на 115,4 и 23,5 %), в то время как у больных РА 1-й группы прирост индуцированной продукции интерферонов был менее существенным (34,9 и 10,0 % соот­ветственно). Увеличение стимулированной продукции IFN ? у больных РА на фоне СЭТ мо­жет являться важным фактором профилактики вирусных инфекций, часто развивающихся у этих пациентов на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии.

При обследовании больных СКВ получены сле­дующие результаты. У пациентов 2-й группы пос­ле месячной терапии зафиксировано более значи­мое снижение показателей СОЭ, С-реактивного белка ( CRP ), сиаловых кислот, белковых глобулиновых фракций, а также концентрации фибрино­гена в сыворотке крови. У 4 больных с торпидным течением заболевания на фоне СЭТ уда­лось достичь стабилизации клинических проявле­ний заболевания, в то время как предшествовав­шая длительная цитостатическая терапия была недостаточно эффективной.

Снижение воспалительной активности заболева­ния у больных СКВ подтверждалось и положительной динамикой иммунологических показателей. В частности, у пациентов 2-й группы установлено более выраженное снижение концентрации иммуноглобулинов, ЦИК и антинуклеарных антител ( AHA ) по сравнению с соответствующими показа­телями у больных 1-й группы.

Следует отметить, что на фоне приема Вобэнзима как у больных РА, так и СКВ наряду с положи­тельной динамикой лабораторных показателей от­мечались более быстрый регресс системных про­явлений заболеваний, в частности, васкулита, пе­риферической лимфоаденопатии и восстановле­ние показателей периферической крови. Хороший эффект терапии наблюдался при резистентных формах РА, в том числе отмечено стойкое подав­ление ревматоидного синовита. Кроме того, у 15 (34,1 %) больных РА 2-й группы назначение Вобэнзима позволило снизить дозу принимаемых НПВП на 50-75 % уже в первые 2 нед. терапии, а у 6 (27,3 %) больных СКВ уменьшить поддерживающую дозу преднизолона до 5-7,5 мг/сут., что существен­но снижало риск развития побочных эффектов.

Не отметили положительного эффекта СЭТ 24 % больных РА и 21 % больных СКВ, в то время как у пациентов, получавших традиционную те­рапию, эти показатели составили 31 и 35 % соот­ветственно. Анализ клинико-лабораторных дан­ных у этих больных позволил установить, что на­значение Вобэнзима было неэффективно у боль­ных РА с высокими титрами AHA (1:64 и выше), а также у больных СКВ с рецидивирующим тече­нием заболевания, длительно получавших высо­кие дозы преднизолона (более 30-40 мг/сут.).

Согласно современным данным, в патогенезе ате­росклероза важное значение занимает воспалитель­ное повреждение сосудистой стенки. О вос­палительном характере изменений артерий при этом заболевании свидетельствует обна­жение в периферической крови маркеров воспаления (повышение содержания сиаловых кислот, сывороточного амилоида-А, положительный CRP ), а также результаты морфологических исследований инфильтрация сосудистой стенки лимфоцитами и активированными моноцитами-макрофагами, продуцирующими в больших количествах провоспалительные цитокины и др.) Кроме того, в атеросклеротических бляшках обнаруживаются Т-лимфоциты, вырабатывающие антитела, а клетки сосудистого эндотелия экспрессируют повышенные количества антигенов HLA - DR , молекул адгезии (Е-селектина и ?-интегринов), хемокинов и других агентов воспалительного процесса.

Доказанным считается факт, что миокарди оциты у таких больных способны к прод укции повышенных количеств трансф ормирующего фактора роста ? ( TGF? ), который индуцирует развитие склеротич еских изменений в интиме. Все эти данные позволяют считать, что в атероскл еротически измененных сосудах может формироваться иммунный воспалитель­ ный процесс, в связи с чем встает вопрос о целесообразности включения в состав комплексной кардиальной терапии ише мической болезни сердца (ИБС) иммуно модулирующих препаратов.

Нами обследовано 54 больных с диаг­ нозом «стабильная стенокардия II — IV функционального класса», которые были подразделены на две группы: 1-я (31 че ловек) получала стандартную медика­ ментозную терапию, (?-адреноблокато-ры, антагонисты кальция, нитраты, ас­ пирин, ингибиторы ангиотензинпревра щающего фермента), у 2-й (23 человека) дополни­ тельно применяли Вобэнзим по 15 драже в сутки в течение одного месяца.

Большинство обследованных пациентов на фоне проводимой терапии отмечали уменьшение клинических признаков болезни, выражавшееся снижением частоты и интенсивности ангинозных приступов и повышением толерантности к физи­ ческим нагрузкам.

Оценка основных показателей иммунограммы у больных стабильной стенокардией до начала те­ рапии не выявила существенных отклонений по сравнению с соответствующими данными в груп­ пе здоровых доноров, за исключением некоторого снижения фагоцитарного индекса нейтрофилов и увеличения содержания IgG .

При сравнении иммунологических показателей у обследованных больных в динамике у пациентов 2-й группы обнаружены достоверное снижение уровня IgG (16,24 ± 1,54 и 11,09 ± 1,24 г/л, р < 0,05), увеличение фагоцитарного числа моноцитов (49,9 ± 5,1 и 67,45 ± 3,32, р < 0,05), а также сниже­ ние уровня ЦИК и увеличение фагоцитарного чис­ла нейтрофилов. При сравнении показате­ лей в подгруппах после проведенной терапии от­ мечены достоверные различия в содержании IgG и величине показателя фагоцитарного числа моно­ цитов, а также нормализация уровня CRP в сыво­ ротке крови больных 2-й группы

Увеличение показателя фагоцитарного числа моноцитов и тенденция к снижению содержания ЦИК у больных 2-й группы может быть связана с активирующим действием энзимов на систему фагоцитирующих клеток, что способствует более активной элиминации ЦИК, в том числе атерогенных, содержащих модифицированные липопроте иды.

На фоне терапии с применением СЭТ у больных 2-й группы выявлено достоверное снижение уров­ней провоспалительных цитокинов — IL -1?, TNF ? и IL -8, в то время как концентрация IL -2 суще­ственно не изменялась. В обеих группах наблюда­лась тенденция к снижению уровня IL -6 через ме­сяц лечения по сравнению с исходными данными.

Можно полагать, что клиническая эффектив­ность СЭТ у больных стенокардией связана не только со снижением концентрации цитокинов в крови, но и с блокированием реализации их про­воспалительных воздействий на уровне клеток-мишеней. «Шеддинг» (слущивание) цитокиновых рецепторов обсуждается в качестве возможного регуляторного механизма, противодействующего реализации эффектов цитокинов. Установленное воздействие СЭТ на цитокиновый профиль мож­но рассматривать как возможный фактор супрес­сии иммуновоспалительного компонента у боль­ных ИБС.

Результаты проведенных исследований свиде­тельствуют о значимом влиянии препаратов СЭТ на Т- и В-клеточное звенья иммунитета, которое осуществляется через цитокиновую сеть (в част­ности, как провоспалительные — IL - l ?, TNF ?, IL -6, IL -8, так и противовоспалительные интерлейкины — IL -4 и IL -10), факторы роста, моле­кулы адгезии и ряд других факторов. Воздей­ствие на ключевые механизмы патогенеза иммуновоспалительного процесса обосновывает при­менение энзимных препаратов у больных с сис­темными аутоиммунными заболеваниями, а так­же наиболее часто встречающейся кардиальной патологией — ИБС.

Выводы: Применение препаратов СЭТ в комбинации с базисными препаратами показано у больных РА и СКВ с высокой клинико-иммунологической ак­тивностью заболеваний, особенно при быстропрогрессирующих вариантах течения, а также у боль­ных с множественными висцеральными пораже­ниями; при резистентных к терапии формах РА и СКВ; с целью снижения дозы применяемых НПВП и глюкокортикоидов, а также как метод выбора при плохой переносимости или недостаточной эф­фективности цитостатических средств. Кроме того, Вобэнзим в варианте монотерапии может на­значаться больным РА и СКВ, имеющим проти­вопоказания к иммуносупрессивной терапии в связи с существующими изменениями перифери­ческой крови (тяжелый анемический синдром, цитопении различной степени выраженности и др.).

Эффективность использования препаратов СЭТ в комплексном лечении больных стенокарди­ей напряжения обусловлена как улучшением ко­ронарной гемодинамики, так и, возможно, сниже­нием «локальной» иммуновоспалительной актив­ности.