Консультация ревматолога РІ Киеве — артроз, артрит, подагра. Запись РїРѕ тел. +380 44 599-33-81
Заболевания Препараты Публикации

Мелоксикам: применение внутримышечной формы в ревматологии

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ, 2003, № 8 - Е. С. Цветкова - ГУ Институт Ревматологии РАМИ, Москва
Рейтинг 
+1
+

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее часто исполь­зуемым лекарственным средством при различных ревматических и других заболеваниях для уменьшения выраженности воспаления и связанной с ним боли. НПВП в лекарственной форме для внутримышечного (в/и) применения часто используется для снятия острого болевого синдро­ма, например при обострении ревматоидного артрита, остеоартроза или ишиалгии. В этих случаях НПВП могут первоначально применяться в/м, что позволяет быстрее, по сравнению с приемом их внутрь, достичь максимальной концентрации в плазме и, соответственно, начала терапевтического действия. Однако использование парентеральной формы рекомендуется только в течение нескольких дней, и далее рекомендуется как можно быстрее перейти на пероральную лекарственную форму.

В 1971 году J. Vane установил, что механизм действия НПВП связан с подавлением фермента циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, обеспечивающего метаболизм арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов (ПГ) — важнейших медиаторов воспаления [3, 4]. В даль­нейшем было показано, что существует «индуцируемая» форма ЦОГ (ЦОГ-2), которая несмотря на схожесть с конституциональным ферментом (ЦОГ-1) имеет отличающуюся структуру и кодируется другим геном [1, 5]. Открытие двух разных изоформ данного фермента: ЦОГ-1 ответственна за син­тез простагландинов, регулирующих физиологическую активность клеток; ЦОГ-2 — за синтез про­стагландинов, вызывающих боль, лихорадку и воспаление, привело к предположению о связи лечеб­ного эффекта НПВП с подавлением ЦОГ-2, а нежелательных явлений с ингибированием ЦОГ-1 [6]. Мелоксикам (Мовалис) (Boehringer Ingelheim) — новый НПВП, обладающий высокой селек­тивностью в отношении ЦОГ-2, что подтверждено с использованием различных стандартных ме­тодов in vitro и in vivo [2] и объясняет высокий профиль гастроинтестинальной безопасности. В доклинических исследованиях на классических моделях острого и хронического воспале­ния (каррагиновый и каолиновый отек лапы крысы, адьювантном артрите) установлено, что ме­локсикам обладает ярким противовоспалительным, обезболивающим и антипиретическим дейст­вием. Клиническая эффективность изучена более чем в 230 клинических исследованиях, в кото­рых принимали участие более 30000 пациентов. При назначении мелоксикама внутрь в дозе 7,5 мг в день пациентам с остеоартрозом и в дозе 15 мг при хронических воспалительных заболеваниях (ревматоидный артрит или анкилозирующий спондилит) лечебный эффект не уступает традици­онным НПВП, а гастроинтестинальная переносимость превосходит эти препараты [1, 2]. Данные основных контролируемых исследований свидетельствуют о сходной эффективности, но более вы­сокой безопасности мелоксикама по сравнению с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном. При использовании внутримышечного способа введения какого-либо НПВП, важно убе­диться в хорошей системной и локальной переносимости. Системная переносимость НПВП не зависит от пути введения. Локальная переносимость внутримышечных лекарственных форм традиционных НПВП часто бывает неудовлетворительной, наблюдается местное раздражение и очаговый некроз тканей [7, 8].

Реакция в месте в/м введения мелоксикама изучалась в двух экспериментальных исследованиях на кроликах [9, 10]. В первом исследовании при сравнении однократной в/м инъекции раствора плацебо, физиологического раствора и раствора мелоксикама (5 мг в 0,5 мл) установ­лено, что локальная переносимость не отличалась от плацебо. Во втором исследовании при оценке переносимости однократного в/м введения мелоксикама в сравнении с в/м введением пироксикама и диклофенака показано, что локальная переносимость мелоксикама была лучшей, чем у других НПВП. После в/м введения мелоксикама при микроскопическом исследовании тканей выявлялись лишь небольшие транзиторные изменения, в то время как в/м введение пи­роксикама и диклофенака приводило к развитию обширного солитарного очага некроза.

Изучение фармакокинетики мелоксикама при в/м введении проводилось в исследовани­ях на добровольцах. Установлено, что после в/м введения мелоксикам быстро и полностью всасывается, его абсолютная биодоступность достигает 102%, максимальная концентрация препа­рата в плазме достигается в пределах 1,5 часов и не зависит от дозы в диапазоне концентраций от 5 до 30 мг [2, 11]. В случае приема мелоксикама внутрь максимальная концентрация не до­стигалась и через 5-6 часов. Такое увеличение абсорбции говорит о более быстром начале дей­ствия мелоксикама, вводимого в/м, по сравнению с пероральным применением. Период полу­выведения при в/м введении составляет 16,2 часа и клиренс его из плазмы 7-9 мл/мин [11].

Клиническая эффективность и безопасность мелоксикама при в/м введении и приеме внутрь была изучена в двух исследованиях: при ревматоидном артрите [8] и острой ишиалгии [9]. Оба исследования были двойными маскированными, чтобы обеспечить соблюдение двойного слепого ме­тода. Кроме того, такой дизайн исследования уменьшает возможный психологический эффект инъ­екции, который может влиять на оценку эффективности препаратов, вводимых внутримышечно.

При ревматоидном артрите сравнивалась эффективность и переносимость мелоксикама при внутримышечном и при пероральном применении у 346 пациентов [8]. Показано, что достоверное и эквивалентное уменьшение суммарной выраженности боли отмечалось при применении обеих лекарственных форм мелоксикама, без статистически достоверных различий между груп­пами. Однако по некоторым другим показателям наблюдались достоверные различия между груп­пами: анализ времени начала анальгетического действия продемонстрировал уменьшение вре­мени начала действия при в/м введении мелоксикама (р-0,012) по сравнению с пероральным введением; общая оценка эффективности лечения в группе в/м мелоксикама была значитель­но лучше (р=0,03); уменьшение продолжительности утренней скованности в ходе лечения было значительно более выражено у пациентов, получающих в/м мелоксикам (р=0,026) [8].

Мелоксикам в обеих лекарственных формах (для внутримышечного введения и приема внутрь в дозе 15 мг) сравнивали при острой ишиалгии у ИЗ пациентов [9]. Установлено, что обе лекарственные формы препарата достоверно уменьшали боль. Среднее время наступления анальгетического эффекта достоверно не различалось у пациентов, получающих мелоксикам в/м или внутрь и составляло 80 и 89 мин. Обе лечебные группы достоверно снижали выраженность спонтанной боли (по сравнению с исходным уровнем), значимых различий выявлено не было. Но в/м введение мелоксикама превосходило по такому показателю, как максимальное уменьшение индуцированной боли, оценивавшейся при подъёме выпрямленной ноги (р<0,01). Этот показатель имеет большее клиническое значение, чем спонтанная боль. Уменьшение ин­дуцированной боли в течение первого часа наступало у 43,5% пациентов в группе в/м мело­ксикама, и лишь у 15,1% пациентов в группе перорального мелоксикама (р-0,002) [9].

Опубликованы результаты исследования, в котором изучалась эффективность однократного внутривенного (в/в) введения мелоксикама в дозе 15 мг и в/м введения диклофенака 75 мг с последующим пероральным назначением в течение 7 дней 15 мг мелоксикама и 100 мг диклофенака соответственно у 183 пациентов с острым люмбаго [12]. В/в назначение мелокси­кама продемонстрировало значительно более быстрое среднее время\" анальгетического эффек­та (30 мин) по сравнению с диклофенаком (60 мин). Уменьшение боли в течение 30 мин по­сле инъекции было также статистически достоверно выше в группе мелоксикама (р=0,048). Оценка общей эффективности в группе мелоксикама была значительно лучше, чем в группе диклофенака и по оценке исследователями (р=0,02) и по оценке пациентами (р=0,01). Кро­ме того, в группе мелоксикама и по оценке исследователями и пациентами общая и локаль­ная переносимость была достоверно выше (р<0,05) [12].

Сравнению в/м введения мелоксикама и пироксикама было посвящено два исследования [13, 14]. Эффективность в/м введения мелоксикама в дозе 15 мг и пироксикама в дозе 20 мг изу­чалась у 95 пациентов с ревматоидным артритом и 116 пациентов с остеоартрозом на протяжении 7 дней [14]. При оценке суммарной эффективности по оценке исследователя было продемонстри­ровано превосходство в/м мелоксикама над пироксикамом и в случае больных РА (р=0,02) и в слу­чае больных ОА (р=0,02). Общая интенсивность боли, имеющейся исходно у больных РА и ОА, была достоверно ниже после последней инъекции как мелоксикама, так и пироксикама (р~0,0001). У больных ОА снижение боли было достоверно более выраженным при использова­нии мелоксикама (-34,8%), чем при использовании пироксикама (-22,1%) (р=0,02). Такая же тен­денция наблюдалась и в случае больных РА, однако разница не была статистически достоверной. В другом исследовании у 169 пациентов с острым люмбаго применяли в/м мелоксикам 15 мг или пироксикам 20 мг, вслед за чем эти препараты назначались внутрь (соответственно в дозе 15 мг и 20 мг в день) в течение 7 дней. Медиана времени до начала обезболивающего действия после в/м введения этих препаратов была сопоставима (45 и 40 мин соответственно) [13]. Уменьшение боли в обеих группах было быстрым: через 90 мин после инъекции на силь­ную боль и очень сильную боль продолжали жаловаться только 6% пациентов, получавших мелоксикам, и 10% пациентов, получавших пироксикам.

Уровень креатинфосфокиназы (КФК) в плазме является важным критерием местной переносимости в/м инъекций, так как его определение является чувствительным индикатором по­вреждения скелетных мышц [7]. Внутримышечные инъекции могут приводить к повышению уровня КФК вследствие прямого повреждения мышц, химической токсичности или стимуляции выброса гистамина [7]. Некоторые НПВП, которые можно использовать в виде инъекций, вызывают некроз мышечных волокон [8], что видно по повышению КФК. Ни в исследовани­ях на добровольцах [11], ни в клинических исследованиях [9, 12, 14], повышения КФК (или изофермента, специфического для скелетных мышц) после в/м введения мелоксикама отмече­но не было. Это подтверждает результаты, полученные в исследованиях на кроликах: после в/м инъекций диклофенака, пироксикама и мелоксикама очаги некроза в мышцах выявлялись только у тех животных, которым вводили первые два препарата [10]. Аналогичные результаты отмечаются при испытании на животных в/в, кожном и внутриглазном введении, в которых мелоксикам обладал прекрасной системной и локальной переносимостью [10]. По результатам клинических исследований в/м инъекций других НПВП, в которых наблюдались значительные увеличения концентрации в плазме КФК; средняя концентрация КФК увеличивалась по­сле в/м инъекции кетопрофена (+25%), диклофенака (+922%) и пироксикама (+59%) [8, 14]; такие изменения обычно наблюдаются приблизительно через 6-12 часов после инъекции и мо­гут сохраняться на протяжении 3-4 дней [7]. У пациентов, получавших в/м мелоксикам, не бы­ло обнаружено изменений содержания КФК [14].

В сравнительных исследованиях внутримышечного и перорального способа применения мелоксикама, проводившихся двойным маскированным методом, локальная переносимость в/м введения мелоксикама и плацебо была оценена одинаково [9]. Более того, при сравне­нии внутримышечного введения мелоксикама и пироксикама показано, что применение мелоксикама сопровождалось достоверно более редким локальным покраснением кожи (р=О,ОЗ) и значительно лучшей общей локальной переносимостью, как по оценке врача (р=0,045), так и пациентов (р=0,029) [3].

В двух сравнительных исследованиях в/м введения пироксикама 20 мг и мелоксикама 15 мг общая переносимость последнего была оценена большинством пациентов как «очень хорошая» [13, 14]. Ни в одном из этих исследований существенных различий между группами в отношении частоты нежелательных явлений выявлено не было, частота гастроинтестинальных неже­лательных явлений была низкой во всех сравниваемых группах, различия между ними не до­стигали статистической значимости [12-14].

Сравнение внутримышечного и перорального применения мелоксикама проводилось в общей сложности у 68 здоровых добровольцев и более чем у 800 пациентов, страдающих такими заболеваниями как артрит, ишиалгия и люмбаго [15]. Полученные данные свидетельствуют, что при острых воспалительных ревматических заболеваниях действие мелоксикама при в/м введении начинается быстрее по сравнению с приемом внутрь (даже с учетом психо­логического эффекта инъекций). Это было особенно заметно при анализе времени до дости­жения максимального стихания индуцированной боли [15]. Полученные клинические данные подтверждают теоретические преимущества внутримышечного способа применения препарата в начале лечения, установленные при изучении фармакокинетики.

В целом, результаты контролируемьгх исследований подтверждают высокую эффективность и особенно очень хорошую локальную и общую переносимость внутримышечной формы мелоксикама, сравнимую с пероральной формой мелоксикама. Таким образом, у больных острыми воспалительными ревматическими заболеваниями мелоксикам может применяться внутримы-щечно как альтернатива его приему внутрь в тех случаях, когда необходимо быстро купировать болевой синдром. Других преимуществ внутримышечный способ применения НПВП препаратов по сравнению с приемом внутрь не имеет. Достаточных клинических оснований для длительно­го внутримышечного применения мелоксикама (свыше первых нескольких дней обострения) не имеется, и пациентов следует как можно быстрее переводить на прием препарата внутрь.

Литература:

  1. Насонов Е. Л., Цветкова Е. С. //Тер. Архив. 1998; 5: 8-14.
  2. Насонов Е. Л.// Нестероидные противовоспалительные препараты
    (перспективы применения в медицине). Москва. 2000.
  3. Seibert К., Zhang Y. et el. //Proc. Acad.Sci. USA 1994; 91: 12013-12014.
  4. Smith Y., Willis A. et el. //L. Nature 1971; 231: 135-237.
  5. Needleman P., Isokson P. ///. Rheumatology. 1997; 24; 49: 6-8.
  6. Vane J. //Nature. 1994; 367: 215-216.
  7. Cacace L.//N. Engl. J. Med. 1972; 287: 309-310.
  8. Combe В., Velicitet P., Garzon N. et al. //Inflamm. Res. 2001; 50; 1: S10-S16.
  9. Auvinet В., Ziler R., Appelboom T. et al. //Clinical Therapeutics. 1995; 17; 6: 78-90.
  10. Stei P., Kruss В., Wiegleb J. et al. //British Jornal o] Rheumatology. 1996; 35; 1: 44-50.
  11. Narjes H., Turck D., Busch U. et el. ffBr. J. Clin. Pharmacol. 1996; 41: 135-139.
  12. Colbeig K., Hetting M. et el. //Curr. Med. Res. Opin. 1996; 13; 7: 363-377.
  13. Bosch H., Sigmund R., Hettich M. //Curr. Med. Res. Opin. 1997; 14; 1: 29-38.
  14. Ghozlan P., Bemhardt M., Velicitat P. et el. //British Jornal of Rheumatology. 1996; 35; I: 51-55
  15. Euller-Ziegler L., VeUcitat P., Bluhmki E. ct al. //fnflamm. Res. 2001; 50; 1: S5-S9.

Добавлено 21 апреля 2006.Версия для печати

comments powered by Disqus