Системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ) являются гетерогенной группой заболеваний, характеризующихся иммунным поражением различных органов и систем. Патология легких развивается с частотой от 15 до 50% в зависимости от формы заболевания и характеризуется вовлечением в процесс дыхательных путей, сосудов, альвеол, интерстиция, плевры.
Многосторонний сравнительный анализ поражения легких при системных заболеваниях показал, что эти процессы во многом схожи: при СЗСТ наиболее часто формируется фиброзирующий альвеолит - поражение легочного интерстиция. Патогенез фиброзирующего альвеолита при СЗСТ связан с иммунными нарушениями, усилением свободнорадикальных реакций, процессов фиброгенеза. Важное значение имеет повышение на территории легочного интерстиция функциональной активности клеток: альвеолярных макрофагов, фибробластов, лимфоцитов. Многочисленными исследованиями показано, что альвеолярные макрофаги имеют ведущее значение для развития межклеточных нарушений вследствие синтеза различных цитокинов (свободные радикалы, фактор некроза опухолей, факторы роста). Появляется все больше данных о роли фибробластов как регуляторов фиброгенеза посредством инсулиноподобного фактора роста. Значительно расширены представления об апоптозе и диспластических изменениях в легких при фиброзирующем альвеолите.
Ведущим клиническим проявлением поражения легких при СЗСТ является дыхательная недостаточность, которая характеризуется развитием вентиляционных нарушений преимущественно рестриктивного, реже - смешанного или обструктивного типа (14% случаев). При физическом обследовании у больных выявляется одышка, в ряде случаев - цианоз, изменения пальцев ("барабанные палочки") и ногтей ("часовые стекла"). При равной продолжительности заболевания легких тяжесть дыхательных нарушений больше выражена при системной склеродермии (ССД) и ревматоидном артрите (РА). Рентгенологически обнаруживаются усиление интерстициального легочного рисунка и буллезная его деформация, вследствие чего появляется картина сотового легкого: чередование очагов склероза и эмфиземы, напоминающее пчелиные соты или матовое стекло.
Наиболее информативный из неинвазивных методов диагностики поражения легких при СЗСТ - компьютерная томография (КТ). В последние годы разрешающая способность КТ значительно повысилась благодаря использованию различных программ анализа изображений. КТ используется для ранней диагностики поражения легких при СЗСТ, позволяет оценить активность воспаления и фиброза. что важно для определения эффективности терапии. Клиническое значение КТ легких при фиброзирующем альвеолите определяется высоким риском развития бронхоальвеолярного рака (по нашим данным, до 12% случаев).
По течению выделяют быстро прогрессирующий и медленно прогрессирующий варианты фиброзирующего альвеолита. При быстро прогрессирующем варианте менее чем за год формируется "сотовое легкое", что проявляется тяжелой дыхательной недостаточностью, развитием легочного сердца. При медленно прогрессирующем течении дыхательная недостаточность прогрессирует медленно, изменения в легких незначительны и представлены усилением интерстициального легочного рисунка преимущественно в базальных отделах.
В большинстве случаев поражение органов дыхания проявляется в период развернутой клинической картины СЗСТ.
Приводим наблюдение.
Больная Ч., 40 лет. Болеет с 28 лет. Отмечалась одышка, кашель с мокротой, лихорадка. При исследовании установлено снижение функции внешнего дыхания со значительным снижением вентиляционных показателей по смешанному типу, уменьшением скоростных показателей до 60% от должных; обнаружены диффузный пневмосклероз, пневмониеподобная инфильтрация (больше - в правой нижней доле). Проводилась дифференциальная диагностика со стероидным туберкулезом, пневмонией, опухолью. На основании клинико-рентгенологического, лабораторного обследования получены данные в пользу фиброзирующего альвеолита, осложнившегося развитием бронхолегочной инфекции. На фоне терапии антибиотиками состояние несколько улучшилось, но сохранились обильное отделение мокроты, одышка. Для уточнения характера поражения легких выполнена высокоразрешающая КТ выявившая признаки межуточного воспаления (альвеолит, эмфизема, буллезная деформация). Учитывая состояние больной и высокий риск инфекции, биопсию легкого не проводили, На фоне лечения антибиотиками отмечено разрешение пневмонии. Вместе с тем прогрессировала дыхательная недостаточность, нарастали одышка, цианоз, появились изменения пальцев и ногтей в виде "барабанных палочек" и "часовых стекол".
Плевропульмональные изменения могут на много лет опережать системные проявления - артралгии, поражение кожи, синдром Рейно.
Приводим наблюдение,
С., 35 лет. Считает себя больной с 35 лет, когда появились боли в суставах, затруднение при глотании, похудание. При обследовании в НИИ ревматологии поставлен диагноз склеродермии с низкой степенью активности. С эффектом проводилось лечение преднизолоном, метипредом. Через год почувствовала одышку при физической нагрузке, появились сухой кашель, боли в грудной клетке, При рентгенологическом исследовании выявлены изменения легочного интерстиция с участками гипервоздушности легочной ткани. Поначалу в круг дифференциальной диагностики были включены опухоль, стероидный туберкулез, пневмония. На основании обследования эти заболевания были исключены. Высказано предположение о поражении легких в рамках системного заболевания. Для определения дальнейшей тактики ведения больная направлена в нашу клинику При обследовании обращали на себя внимание незначительная дыхательная недостаточность по смешанному типу, своеобразие рентгенологической картины в виде сочетания фиброзирующего альвеолита и эмфиземы. Для определения характера поражения легких проведена открытая биопсия легкого. При морфологическом исследовании биоптатов выявлен фиброзирующий альвеолит, свойственный ССД (десквамативный вариант в сочетании с обструктивным бронхиолитом). От приема преднизолона больная отказалась; рекомендован колхицин. Важное значение для диагностики поражения легких и определения прогноза имела биопсия легкого, выполненная трансторакально.
Помимо фиброзирующего альвеолита, при СЗСТ развивается легочная гипертензия, обусловленная редукцией сосудистого русла, шунтированием легочного кровотока. Морфологические изменения сосудов малого круга кровообращения представлены васкулитом и легочными геморрагиями, выраженность которых зависит от тяжести иммунных нарушений. Показатели легочной гипертензии, как правило, снижаются на фоне иммуносупрессивной терапии. Повышение давления в системе малого круга кровообращения при СЗСТ предусматривает назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Показано, что препараты данной группы ремоделируют стенку правого желудочка и, оказывая антигипертензивное действие, дают также анти-фиброгенный и иммуносупрессивный эффект.
Изучение цитологической картины бронхоальвеолярной лаважной жидкости показывает преобладание лимфоцитов или смешанного - нейтрофильно-лимфоцитарного характера лаважа (см. рисунок). Помимо этого, в лаважной жидкости определяется высокая по сравнению с контрольными данными генерация альвеолярными макрофагами активных форм кислорода, фибронектина, фактора некроза опухолей, инсулиноподобного фактора роста, В группе больных с высокими показателями функциональной активности альвеолярных макрофагов чаще отмечается быстро прогрессирующее течение болезни.
"Золотым стандартом" диагностики поражения легких при СЗСТ является открытая биопсия легкого. Чаще биопсия проводится торакоскопическим методом. При морфологическом исследовании устанавливают стадию болезни, вариант течения, особенности легочных изменений, свойственных вариантам системного заболевания. Биопсия облегчает разработку рациональных подходов к терапии, позволяет точнее определить прогноз.
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
Поражение легких при РА развивается чаще у больных мужского пола с высокой иммунологической активностью, тяжелыми деструктивными изменениями суставов, подкожными узелками. Поражение легких возникает в 5-40% случаев.
Легочный фиброз при РА ухудшает прогноз заболевания, увеличивая смертность. При РА преобладает медленно прогрессирующий фиброз, быстрое прогрессирование поражения легких встречается редко. Особенностью поражений легких при РА является бронхиальная обструкция, обусловленная облитерирующим бронхиолитом - поражением мелких и средних бронхов (табл.1).
Таблица 1. Плевропульмональные поражения при СЗСТ
Плевропульмональные поражения |
РА |
СКВ |
ССД |
Полидерматомиозит |
Синдром Шегрена |
---|---|---|---|---|---|
Обычная интерстициальная пневмония |
++ |
Редко |
+++ |
++ |
++ |
Облитерирующий бронхиолит |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
Острый пневмонит |
|
+ |
+ |
+ |
Редко |
Геморрагии |
Редко |
+ |
Редко |
+ |
+ |
Лимфоцитарная интерстициальная пневмония |
+ |
++ |
+ |
Редко |
+ |
Поражение плевры |
++ |
++ |
+ |
+ |
+ |
Поражение верхних дыхательных путей |
++ |
+ |
+ |
++ |
++ |
Бронхит |
++ |
|
|
|
+++ |
Бронхоэктазы |
Редко |
+ |
+ |
+ |
+ |
Фолликулярный бронхиолит |
+ |
|
|
|
+++ |
Васкулит |
Редко |
+ |
Редко |
Редко |
Редко |
Легочная гипертензия |
+ |
Редко |
++ |
+ |
+ |
Аспирация |
Редко |
+ |
++ |
++ |
+ |
Дисфункция дыхательных мышц |
+ |
++ Ателектазы |
++ |
+++ |
+ |
Опухоль |
|
|
+ |
|
|
Примечание. Плюсом обозначена большая или меньшая встречаемость признака.
Клинически облитерирующий бронхиолит проявляется снижением пиковой объемной скорости на различных уровнях бронхиального дерева. Появление обструктивных нарушений при РА определяет необходимость назначения таким больным холинолитиков, адреноблокаторов, ингаляторных стероидов.
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
Патогенез поражения легких при системной красной волчанке (СКВ) связан с образованием антител вследствие поликлональной активации В-клеток (антинуклеарный фактор, антитела к фосфолипидам). Иммунный ответ может быть вызван экзогенными факторами, в частности вирусом гепатита В. Важное значение имеет генетическая предрасположенность, обусловленная HLA-DR- и DQ-локусами главного комплекса гистосовместимости и определяющая устойчивость к воздействию антигена, запускающего иммунокомплексные реакции.
Поражение легких при СКВ встречается часто и представлено патологией паренхимы, плевры, сосудов, дыхательных путей. Тяжесть легочной патологии. как правило, не зависит от длительности системной болезни, иммунологической активности, выраженности изменений в коже и почках.
В 70% случаев при СКВ обнаруживаются альвеолярные геморрагии в сочетании с острым интерстициальным пневмонитом (см. табл.1). При морфологическом исследовании биопсийного материала в легких определяется утолщение межальвеолярных перегородок с высокой активностью воспалительных и склеротических изменений. Наряду с этим имеет место васкулит с преимущественным поражением мелких сосудов - капиллярит. Такая особенность поражения сосудистого русла определяет своеобразие геморрагий при СКВ - массивные кровоизлияния встречаются редко (2% наблюдений), преобладают мелкие, в связи с чем диагностировать геморрагии очень сложно. Обычно у больных отсутствует кровохарканье, и только значительное снижение гематокрита за 12-24 ч вызывает подозрение на легочную кровопотерю.
Плеврит развивается при СКВ в 47-83% случаев. Плевральный выпот обычно небольшой по объему и характеризуется высоким содержанием белка, наличием лейкоцитов, LE-клеток, антинуклеарного фактора.
Легочная гипертензия не характерна для СКВ.
Частой находкой у больных СКВ является подъем половины купола диафрагмы, обусловленный первичным поражением ее мышц. При этом иннервация остается сохранной. В результате развиваются ателектаз и фиброз легкого на пораженной стороне - синдром "сморщенного легкого". Отмечаются значительные дыхательные нарушения по рестриктивному типу
К типичным клинико-рентгенологическим, морфологическим проявлениям заболевания относятся ателектазы в легких. Предполагают, что в патогенезе ателектаза, помимо дисфункции диафрагмы, имеет значение генетически обусловленное снижение эластических свойств легких. Обычно ателектазы осложняются развитием бронхолегочной инфекции,
СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ
В отличие от СКВ при ССД развивается быстро прогрессирующий легочный фиброз с формированием "сотового легкого" и выраженной легочной гипертензией, у части больных (17%) - с малигнизацией.
ПОЛИДЕРМАТОМИОЗИТ
Особый интерес вызывает поражение легких в рамках полидерматомиозита - гетерогенной группы хронических воспалительных заболеваний с преимущественным поражением скелетной мускулатуры. Поражение легких развивается при полидерматомиозите в 45-50% наблюдений. Патогенез фиброзирующего альвеолита, как и системных проявлений, при дерматомиозите (AM) обусловлен иммунологическими нарушениями, в частности антисинтетазным синдромом - появлением антител к аминоа-цилсинтетазам - тPHK-Jo-антителам (табл. 2).
Таблица 2. Клинические проявления у больных с антисинтетазным синдромом (анти-Jo-1)
Признак |
Частота. % |
---|---|
Феномен Рейно |
93 |
При морфологическом исследовании в легких выявляются облитерирующий бронхиолит, обычная интерстициальная пневмония, диффузное альвеолярное повреждение с формированием гиалиновых мембран,
Помимо иммунных нарушений, важную роль в поражении легких при ССД и ДМ играет дисфункция дыхательных мышц. При этом развивается гиповентиляционная пневмония, течение которой осложняется аспирационным синдромом, так как у таких больных часто нарушено глотание. Возникновению пневмоний способствует и присоединение инфекции вследствие нарушения общего и местного иммунитета и иммуносупрессивной терапии. В этиологии пневмоний существенную роль играют стафилококк, грамотрицательная флора,
ЛЕЧЕНИЕ
Терапия СЗСТ в сочетании с фиброзирующим альвеолитом направлена на коррекцию иммуновоспалительных и дыхательных нарушений; она предусматривает и обучение больных, их психологическую поддержку, Важно адекватное назначение препаратов в соответствии с особенностями поражения легких. Хорошие результаты дают кортикостероиды (1 мг/кг) в сочетании с колхицином ( 0,5-1,5 мг), сеансами плазмафереза. При отсутствии эффекта присоединяют цитостатики (метотрексат, циклофосфан, азатиоприн; табл. 3).
Таблица 3. Лечение фиброзирующего альвеолита при СЗСТ
Лечение |
Механизм действия |
Дозы и пути введения |
---|---|---|
Кортикостероиды |
Нейтрофилы, моноциты, макрофаги |
Преднизолон - 1-1,5 мг/кг, но не более 100 мг/день в течение 12 нед. При достижении эффекта снижение дозы до 0,25 мг/кг в день в расчете на идеальную массу Быстро прогрессирующий альвеолит - парентеральное введение сверхвысоких доз кортикостероидов. При наличии положительной динамики в начале курса пульс-терапии лечение продолжают в течение 6 дней. |
Цитостатики |
Метаболизм NO, P-450, лимфоциты |
Циклофосфан - 2 мг/кс 100-150 мг/день (начальная доза - 50 мг/кг в день с последующим увеличением до максимальной). Парентеральное введение в сочетании с кортикостероидами - 2 мг/кг в расчете на идеальную массу в течение 30-60 мин |
Азатиоприн |
Натуральные киллеры,В-клетки |
От 1-2мг/кг до 200мг/сут |
Колхицин |
Пролиферация клеток, миграция гранулоцитов, синтез коллагена фибробластами |
До 1.2 мг/сут |
Метотрексат |
Антинеопластическое и иммуносупрессивное действие |
15-30мг/нед в/м:начальная доза-7,5 мг/нед с постепенным увеличением на 2,5 мг за 14 дней. Продолжительность лечения - до 6 мес |
D-пеницилламин |
Цитостатик |
125-250 мг/день в течение 4-8 нед |
Циклоспорин |
Лимфоциты |
10 мг/кг в день |
Антиоксиданты, цитокины, ингибиторы АПФ,генная терапия |
Системы глутатиона, супероксиддисмутазы,фибробласты |
Витамин Е, препараты селена, капотен, интерферон |
Трансплантация легких |
|
На основании программ трансплантации (лица не старше 55 лет) |
При появлении признаков бронхиальной обструкции рекомендуется также назначение холинолитиков, адреноблокаторов. Новые данные о механизмах патогенеза поражения легких при СЗСТ обосновывают необходимость использования, помимо глюкокортикостероидов, антиоксидантов, цитокинов. Перспективно применение ингибиторов лимфоцитов (циклоспорин А) для воздействия на синтез коллагена и процессы склероза.
Важное значение имеет профилактика легочных осложнений, вызванных иммуносупрессивной терапией (стероидный туберкулез, микоз, пневмония), риск которых у данной категории больных выше из-за присоединения гиповентиляционного синдрома и аспирации. Необходимы своевременная диагностика, рациональная физиотерапия, назначение иммуномодуляторов, вакцинация.
Поражение легких в рамках системной болезни имеет более благоприятное течение, чем идиопатический фиброзирующий альвеолит (болезнь Хаммана - Рича). Об этом свидетельствует более высокая выживаемость у таких больных. Однако при быстром прогрессировании легочной патологии прогноз определяется возможностью проведения трансплантации легких.