Роль олигомерного матриксного протеина хряща в диагностике поражения суставов

Резюме. В работе представлены результаты изучения роли олигомерного матриксного протеина хряща (COMP) при ревматических заболевания. Работами последних лет продемонстрировано, что определение СОМР действительно позволяет оценить степень деструкции хряща. СОМР можно рассматривать как ранний и перспективный маркер ремоделирования суставного хряща. Исследование уровня СОМР следует использовать в мониторинге эффективности терапии ревматоидного артрита и остеоартроза. Одновременное определение маркеров хрящевой деструкции и воспаления позволяет проводить более дифференцированную терапию заболеваний суставов с учетом варианта поражения (преобладания воспалительных или остеодеструктивных процессов).

Ключевые слова: олигомерный матриксный протеин хряща, деструкция хряща, ревматоидный артрит, остеоартроз, предиктор тяжести, мониторинг лечения.

Последнее десятилетие в ревматологии характеризуется активным поиском ранних маркеров поражения суставных структур, которые позволили бы:

• выявлять признаки поражения тканей суставов (синовиальной оболочки, хряща и подлежащей костной ткани) уже на начальной стадии заболевания;
• оценивать степень поражения и прогноз;
• назначать лечение адекватно тяжести процесса;
• проводить мониторинг проводимой терапии.

Некоторые авторы (Sugiyama и соавт., 2003) приводят данные о существовании определенной связи между уровнем пропептида проколлагена II C и рентгенолгической прогрессией остеоартрита коленных суставов в ранней стадии заболевания, однако полученная корреляция (r=0.395) вряд ли может считаться удовлетворительной. В этой связи представляет интерес рассмотрение перспектив использования в практической ревматологии другого нового маркера поражения хряща  олигомерного матриксного протеина хряща (cartilage oligomeric matrix protein  СОМР).

СОМР является одним из неколлагеновых белков матрикса. Молекула СОМР  пентамер с молекулярной массой 434 kDa, состоящая из 5 идентичных субъединиц, соединенных дисульфидными связями (рис. 1). СОМР преимущественно обнаруживается в ткани хряща; в значительно меньшем количестве протеин присутствует в связках, мениске и синовиальной мембране, отсутствует в коже и легких.

Молекулы СОМР связывают между собой коллагеновые волокна, стабилизируя коллагеновую сеть в ткани хряща. При состояниях, сопровождающихся повреждением хряща, матриксные протеины попадают в синовиальную жидкость и затем в кровь.

Исследования показали, что обнаружение повышенных концентраций СОМР является более чувствительным методом диагностики хрящевой деструкции, чем рентгенологические изменения. Выделение СОМР в кровь коррелирует с обменом в ткани хряща. Вероятнее всего это связано с тем, что молекула СОМР играет центральную роль в стабильности хрящевой ткани, и, следовательно, поступает в кровь до морфологически выраженного разрушения хряща.

Повышение уровня СОМР может наблюдаться не только при заболеваниях. Так, у бегунов на длинные дистанции (марафонцы) выявлено увеличение концентрации СОМР в крови во время повышенных нагрузок.

В последние годы показана высокая корреляция между сывороточным уровнем СОМР и степенью тяжести артрита, в том числе его гистологическими проявлениями (Vingsto-Lundberg C. и соавт., 1998; Joosten L. и соавт., 1999).

Во многих исследованиях у больных ревматоидным артритом (РА) и остеоартрозом (ОА) была выявлена количественная связь между сывороточной концентрацией СОМР и рентгенологическими изменениями суставов. Сывороточные концентрации при первом визите являются предикторами медленного или агрессивного течения заболевания (Mansson B. и соавт., 1995).

M.Sharif и соавт. (1995) обследовали 81 больного ОА коленных суставов. Прогрессию определяли как сужение суставной щели более 2 мм при рентгенологическом исследовании или необходимость в оперативном лечении суставов, возникающую в течение последующих 5 лет наблюдения. Содержание СОМР на уровне 8-15 Ед/л соответствовало норме, 15-20 Ед/л  активному течению болезни, 20-23 Ед/л  тяжелому поражению суставов. По данным этого исследования, различия между мягкой и агрессивной формой страдания по уровню СОМР сохранялись в течение года.

I.F.Petersson и соавт. (1998) изучили 38 больных с ОА коленных суставов. Из них у 15 на протяжении 3 лет не отмечалось существенной динамики на рентгенограммах. У этих больных сывороточные уровни СОМР достоверно не менялись, а у 23 пациентов с прогрессирующим ОА  увеличивались (р=0.002).

По данным M.Picozzi и соавт. (2002), в 12-месячном плацебо-контролированном исследовании эффективности лечения хондроитинсульфатом 110 больных ОА коленных суставов, из изученных биохимических маркеров (СОМР, пиридинолин, дезоксипиридинолин, кератансульфат, остеокальцин, тканевой ингибитор металлопротеиназы-1, стромелизин) лишь уровень СОМР в полной мере коррелировал с шириной суставной щели.

При длительном мониторинге больных РА возможны значительные флуктуации сывороточных концентраций СОМР. Можно также выделить 2 группы больных РА: с вариабельность СОМР, сравнимой со здоровыми лицами, и с высокой вариабельностью на фоне значительно повышенного уровня СОМР.

M.Andersson и соавт. (2002) изучили суточную вариацию уровня СОМР сыворотки крови у 10 больных ОА (каждые 4 часа). В дневные часы (с 8-00 до 21-00) концентрация СОМР сохранялась примерно на одном уровне. В ночью уровень протеина достоверно снижался (с минимумом в 5 часов утра), а время полужизни СОМР составило около 10 часов.

Однако, уровень протеина не коррелирует с маркерами воспалительного процесса, что подтверждает предположение о том, что изменение СОМР отражает уникальный процесс, не связанный напрямую с воспалением. J.Feyertag и соавт. (2002) при изучении 46 больных РА обнаружили, что маркеры системного воспаления (в отличие от матриксного протеина) не коррелировали с клинической динамикой состояния по распространенным оценочным тестам. Авторы объяснили этот феномен тем, что противовоспалительная терапия в основном воздействует на системные механизмы воспалительного процесса, а не на локальное воспаление в суставах. Поэтому маркеры деградации (СОМР и подобные) можно использовать в мониторинге лечения РА.

Аналогичные результаты получены Lindqvist E.K. и соавт. (2002), изучивших значение СОМР как предиктора тяжести эрозивного процесса в кистях и стопах у 127 больных ранним (менее 2 лет) РА. Наибольшее поражение мелких суставов исследователи выявили у пациентов, у которых концентрация матриксного протеина была выше 15 Ед/л. По данным M.Skoumal и соавт. (2002), пациенты с РА могут быть разделены на 3 прогностические группы: с низким (8,5 Ед/л), средним (10,6 Ед/л) и высоким (15,0 Ед/л) базальным уровнем СОМР, тесно коррелировавшим с индексом Ларсена (выражает количественное поражение мелких суставов на рентгенограммах).

При обсуждении целесообразности применения глюкокортикоидов в лечении РА с низкой активностью воспалительного процесса представляет особый интерес изучение влияния препаратов на деградацию суставного хряща. G.Haberhauer и соавт. (2002) обнаружили, что через 3 месяца лечения глюкокортикоидами наблюдается значительное снижение уровня С-реактивного протеина (р=0.039) и СОМР (р=0.012). После отмены глюкокортикоидов концентрация СОМР в крови вновь значительно увеличилась (р=0.0043), в то время как маркеры воспаления  нет (р=0.88). Из этого исследователи сделали вывод, что маркеры воспаления и СОМР  два относительно независимых параметра РА, совместное использование которых обеспечивает более полную характеристику активности болезни.

Учитывая обнаружение относительной независимости маркеров воспаления и деструкции, одновременное определение острофазовых протеинов и СОМР позволяет выделить 4 варианта течения заболевания:

1. с низким уровнем СОМР и острофазовых реактантов (отсутствие клинических признаков активного воспаления и выраженной деструкции);
2. с выраженной деструкцией хряща при невысокой активности воспалительного процесса (изолированное повышение уровня СОМР);
3. с активным воспалительным процессом без выраженной деструкции (изолированное увеличение уровня острофазовых белков);
4. с активным воспалительным процессом в суставах, сопровождающимся значительной деградацией суставного хряща (одновременное повышение маркеров воспаление и концентрации СОМР).

Следует отметить, что в крови и синовиальной жидкости при некоторых патологических состояниях можно обнаружить не только нативные молекулы матриксного белка. При воспалительных заболеваниях суставов в синовиальной жидкости обнаруживаются низкомолекулярные фрагменты протеина с ММ 50-70 kDa. При дегенеративном поражении суставов низкомолекулярные фрагменты СОМР выявляют значительно реже (только у 21% больных ОА, в то время как при РА  у 84%, а при других артритах  у 60% пациентов) (Neidhart M. и соавт., 1997).

Более того, синовиальная жидкость 13% пациентов, страдающих РА, способна разрушать СОМР in vitro. Только в 8% случаев этот феномен связан с действием сериновых протеаз (продемонстрировано с использованием ингибиторов) (Neidhart M. и соавт., 1997).

Выявлена положительная корреляция между индексом активности РА (DAS-индекс) и обнаружением СОМР-фрагментов в сыворотке и синовиальной жидкости, и отрицательная корреляция между показателями функционального статуса и уровнем СОМР (Marti C. и соавт., 1999).

Представляется интересным рассмотреть влияние новых высоко эффективных биологических средств лечения РА, применение которых значительно тормозит эрозивный процесс. M.Crnkic и соавт. (2002) изучили влияние двух блокаторов фактора некроза опухоли-α  этанерцепта (17 больных) и инфликсимаба (32 пациента) при РА. Больные в данном исследовании или совсем не получали глюкокортикоидов, или же принимали их в низкой дозе (менее 10 мг/сут). Как и другие исследователи, авторы не выявили существенной связи между СОМР и С-реактивным протеином. Лечение инфликсимабом и этанерцептом приводило к значительному уменьшению концентрации сывороточного СОМР, которое регистрировалось на протяжении всего времени лечения (через 3 и 6 месяца).

ВЫВОДЫ

• Олигомерный матриксный протеин хряща является ранним и перспективным маркером ремоделирования суставного хряща.
• Исследование уровня СОМР следует использовать в мониторинге терапии РА и ОА.
• Одновременное определение маркеров хрящевой деструкции и воспаления позволяет проводить более дифференцированную терапию заболеваний суставов с учетом варианта поражения (преобладания воспалительных или остеодеструктивных процессов).

Литература

1. Andersson M., Jonsson N., Petersson I.F., Heinegand D., Saxne T. (2002) Diurnal variation of serum-COMP in individuals with knee pain and osteoarthritis. Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002. Stockholm, 12-15 June 2002. Ann.Rheum.Dis., 61 (suppl.1):47-48.
2. Crnkic M., Mansson B., Geborek P., Saxne T. (2002) Serum-COMP decreases in rheumatoid arthritis patients treated with infliximab or etanercept. Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002. Stockholm, 12-15 June 2002. Ann.Rheum.Dis., 61 (suppl.1):Dis., 61 (suppl.1):45.
3. Feyertag J., Haberhauer G.F., Kittl E.M., Bauer K., Skoumal M., Dunky A. (2002) Changes in clinical scorings are correlated to changes in cartilage oligomeric matrix protein (comp) levels, but not to systemic inflammation markers in patients with rheumatoid arthritis. Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002. Stockholm, 12-15 June 2002. Ann.Rheum.Dis., 61 (suppl.1): 75.
4. Haberhauer G., Feyertag J., Kittl E.M., Bauer K., Dunky A. (2002) Steroid treatment normalizes the variability and levels of serum COMP in RA patients, indicating a possibility to monitor effect of cartilage protective drugs. Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002. Stockholm, 12-15 June 2002. Ann.Rheum.Dis., 61 (suppl.1):200.
5. Joosten L., Helsen H., Saxne T., van der Loo F., Heinegard D., van der Berg W. (1999) IL-1α blockade prevents cartilage and bone destruction in murine type II collagen-induced arthritis, whereas TNF-α blockade only ameliorates joint inflammation. J.Immunology, 163:5049-5055.
6. Lindqvist E.K., Eberhardt K., Heinegard D., Saxne T. (2002) Serum comp for risk assessment of joint destruction in early rheumatoid arthritis. Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002. Stockholm, 12-15 June 2002. Ann.Rheum.Dis., 61 (suppl.1):81.
7. Mansson B., Carey D., Alini M., Ionescu M., Rosenberg L.C., Poole A.R., Heinegard D., Saxne T. (1995) Cartilage and bone metabolism in rheumatoid arthritis. Differences between rapid and slow progression of disease identified by serum markers of cartilage metabolism. J.Clin.Invest., 95:1071-7.
8. Marti C., Neidhart M., Gerber T., Hauser N., Michel B.A., Hauselmann H.J. (1999) Cartilage Oligomerix Matrix Protein (COMP): Die Rolle eines nichtkollagenen Knorpel-Matrix-Proteins als Marker der Krankenheitsaktivitat und Gelenkzerstorung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Arthrose. Z. Rheum., 58:79-87.
9. Neidhart M., Hauser N., Paulsson M., DiCesare B.A., Michel B.A., Hauselmann H.J. (1997) Small fragments of cartilage oligometric matrix protein in synovial fluid and serum as markers for cartilage degradation. Br.J. Rheum., 36:1151-1160.
   Petersson I.F., Boegard T., Svensson B., Heinegard D., Saxne T. (1998) Changes in cartilage and bone metabolism identified by serum markets in early osteoarthritis of the knee joint. Br.J. Rheum., 37:46-50.
10. Picozzi M., Weber M., DeVathaire F., Vignon E., Michel B.A., Uebelhart D. (2002) Comparisons between biochemical markers, radiological progression and algo-functional indexes in knee osteoarthritis patients. Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002. Stockholm, 12-15 June 2002. Ann.Rheum.Dis., 61 (suppl.1):39.
11. Sharif M., Saxne T., Shepstone L., Kirwan J.R., Elson C.J., Heinegard D., Dieppe P.A. (1995) Relationship between serum cartilage oligometric matrix protein levels and disease progression in osteoarthritis of the knee joint. Br.Journal of Rheumatology, 34:306-310.
12. Skoumal M., Kolarz G., Klingler A., Freisleben G., Lindgren P. (2002) Cartilage oligomeric matrix protein (COMP): a predicting factor and a valuable parameter for disease management in rheumatoid arthritis. Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002. Stockholm, 12-15 June 2002. Ann.Rheum.Dis., 61 (suppl.1):93.
13. Sugiyama S., Itokazu M., Suzuki Y., Shimizu K. (2003) Procollagen II C propeptide level in the synovial fluid as a predictor of radiographic progression in early knee osteoarthritis. Ann.Rheum.Dis., 62:27-32.
14. Vingsto-Lundberg C., Saxne T., Olsson H., Holmdahl R. (1998) Increased serum levels of COMP in chronic erosive arthritis in rats. Arhritis Rheumatism, 41:544-50.

РОЛЬ ОЛІГОМЕРНОГО МАТРИКСНОГО ПРОТЕІНУ ХРЯЩА У ДІАГНОСТИЦІ УРАЖЕННЯ СУГЛОБІВ
А.М. Гнилорибов, Т.П. Хрещакова

Резюме. У роботі наведені результати дослідження ролі олігомерного матріксного протеіну хряща (СОМР) при ревматичних захворюваннях. Дослідження останніх років демонструють, що визначення СОМР є раннім і перспективним маркером ремоделювання хряща суглобів. Рівень СОМР можна використовувати у моніторингу ефективності терапії ревматоїдного артриту і остеоартрозу. Одночасне визначення маркерів хрящової деструкції і запалення дозволяє проводити більш диференційовану терапію захворювань суглобів залежно від варіанта ураження (переважання запальних чи остеодеструктивних процесів).

THE ROLE OF CARTILAGE OLIGOMERIC MATRIX PROTEIN (СОМР) IN DIAGNOSTICS OF ARTHROPATHY
A.M. Gnilorybov, T.P. Khreschakova

Summary. Analysis of the role of cartilage oligomeric matrix protein (СОМР) in rheumatic diseases is presented. In the past decade it is demonstrated, that serum COMP is a marker of ongoing destructive changes in the cartilage. COMP is the early and perspective marker of cartilage remodeling. It has recently been shown the possibility of COMP detection in monitoring of the effectiveness of rheumatoid arthritis/osteoarthritis therapy. On the basis of prevalence of inflammation or destruction we could introduce differential therapy of arthritis.