Введение. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее широко применяемыми лекарственными средствами при лечении воспалительных и невоспалительных артропатий, скелетно-мышечных повреждений и болевых синдромов различного генеза [32, 42]. Только в США более чем 13 миллионов человек ежедневно принимают эти препараты, а соответствующие затраты составляют свыше 1 миллиарада долларов в год [28]. Во всем мире по меньшей мере 30 миллионов человек регулярно употребляют НПВП [4]. Это число, вероятно, будет расти по мере старения популяции и естественного увеличения распространенности повреждений опорно-двигательного аппарата и других состояний, требующих такой терапии.

Основной проблемой, ограничивающей применение НПВП, является гастроинтестинальная токсичность. Прием этих препаратов ассоциируется с развитием "малых" желудочно-кишечных симптомов (тошнота, изжога, боль в животе, диарея) и более серьезных осложнений – повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (язвы, кровотечения, перфорации) [24, 44]. Многие исследования показали, что при регулярном приеме НПВП диспептический синдром встречается не менее чем у 30% пациентов, а эндоскопически язвы желудка и двенадцатиперстной кишки выявляются у 15- 30% больных [4, 24]. При этом имеется плохая корреляция между повреждениями слизистой и диспептическими симптомами [63]. Побочные эффекты не только создают дополнительные сложности больному, приводят к дополнительным госпитализациям и даже смерти, но также значительно повышают стоимость лечения.

По подсчетам Blower et al. [14], в Великобритании ежегодно около 22% всех неотложных госпитализаций по поводу расстройств в верхних отделах желудочно-кишечого тракта обусловлены приемом НПВП. Приблизительно 2230 смертных случаев в госпиталях и еще 330 внегоспитальных смертей связаны с употреблением этих препаратов. Недавнее исследование продемонстрировало, что в среднем один из 1220 больных, принимающих внутрь НПВП в течение двух месяцев или более, умирает вследствие желудочно-кишечных осложнений [39]. В США в общей структуре смертности на НПВП-индуцированные гастропатии приходится 0,2% (около 16500 смертей ежегодно), а связанные с этой патологией расходы составляют 0,8-1,6 миллиарда долларов в год [25, 63]. Даже низкие дозы аспирина, широко используемые при сердечно-сосудистых заболеваниях с лечебной и профилактической целью, повышают риск язвенных осложнений в 2-4 раза, в связи с чем стоимость и польза профилактического применения аспирина у каждого пациента должны быть тщательно взвешены [46].

Стратегия противодействия побочным желудочно-кишечным эффектам НПВП обычно включает сопутствующее назначение блокаторов гистамин2-рецепторов, синтетических аналогов простагландина, блокаторов протонной помпы, сукралфата. Такое лечение способно профилактировать дуоденальные изъязвления, однако частота формирования язв в желудке может быть снижена только путем применения аналога простагландина Е2(ошибка – д.б. 1) - мисопростола [33]. Назначение мисопростола существенно увеличивает стоимость лечения; кроме того, побочные эффекты, в первую очередь диарея, ограничивают его использование у ряда больных. Для повышения безопасности терапии используют также кишечно-растворимые таблетки НПВП, ректальные свечи, лекарственные формы для наружного местного применения, комбинированные препараты типа артротека (диклофенак с мисопростолом). Однако такие меры не позволяют радикально улучшить переносимость лечения.

Механизмы действия НПВП. Принципиально иной подход к решению данной проблемы базируется на современных представлениях о механизмах действия НПВП и патогенезе воспаления. Терапевтическую эффективность НПВП связывают с угнетением активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ) [27, 55]. Этот фермент катализирует синтез циклических эндопероксидов из арахидоновой кислоты. Сначала арахидоновая кислота превращается в простагландин G2 (PGG2) вследствие циклооксигеназной активности ЦОГ, а затем из PGG2 в результате пероксидазной активности ЦОГ образуется PGН2. Наконец, PGН2 конвертируется различными, специфичными для каждой ткани ферментами в простаноиды - простагландины и тромбоксан (TX), которые выполняют широкий спектр физиологических функций (Табл. 1) [5]. Особого внимания заслуживает цитопротекторный эффект простагландинов в отношении слизистой желудка, а также их влияние на функцию почек и тромбоцитов. Гастродуоденальная цитопротекция осуществляется путем уменьшения секреции соляной кислоты, стимуляции секреции слизи, увеличения секреции бикарбонатов (повышение градиента рН слизистой) и фосфолипидов (увеличение гиброфобности поверхностного слоя), стимуляции пролиферации клеток и реэпителизации, поддержания нормальной микроциркуляции в слизистой [35, 45]. Кроме этих важных в физиологических условиях функций, простаноиды вовлечены в развитие воспалительного процесса [3]; как было показано, ими могут быть обусловлены многие симптомы воспаления, включая боль, отек и гиперемию [53, 62]. Именно с блокадой этого сектора действия простагландинов и тромбоксана и связан противовоспалительный эффект НПВП.

Гипотеза ЦОГ-1 – ЦОГ-2. Долгие годы считалось, что существует только одна разновидность ЦОГ, а образование простагландинов регулируется лишь наличием субстрата – арахидоновой кислоты. В начале 90-х годов было идентифицировано две разновидности фермента – ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые кодируются различными генами [21]. Оба гена ЦОГ очень схожи, как и оба изофермента, имеющие практически идентичные трехмерные структуры. Активные центры двух ЦОГ отличаются только по одному аминокислотному остатку [37, 56]. Так называемая конститутивная ЦОГ-1 присутствует в активной форме практически во всех органах и тканях, включая желудочно-кишечный тракт, почки и тромбоциты, и ответственна за опосредование рутинных физиологических функций [29, 34, 54]. Напротив, ЦОГ-2 (индуцибельная) в норме обнаруживается в небольших количествах преимущественно в мозге [17] и почках [26], но ее экспрессия резко возрастает (в 10-80 раз) при развитии воспалительного процесса. Медиаторы воспаления, в том числе фактор некроза опухоли и интерлейкины, увеличивают экспрессию ЦОГ-2 в активированных синовиальных клетках, хондроцитах, макрофагах, полиморфоядерных лейкоцитах, эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках сосудов [10, 47, 48, 49, 52, 57]. Локализация и способы активации ЦОГ-2 указывают на роль этого фермента в синтезе простаноидов, ответственных за такие патологические процессы как воспаление, лихорадка и боль. Данные о том, что глюкокортикостероиды (ГКС) уменьшают экспрессию ЦОГ-2 дополнительно поддерживают гипотезу о том, что этот изофермент является индуцируемым в условиях воспаления [18, 36]. При этом ГКС не оказывают какого-либо влияния на ЦОГ-1.

Многочисленные исследования in vitro и ex vivo показали, что традиционные НПВП (диклофенак, индометацин, ибупрофен, напроксен, пироксикам и др.) ингибируют обе изоформы ЦОГ [22, 29, 30, 50]. Считается, что терапевтическая активность НПВП обусловлена главным образом угнетением ЦОГ-2, в то время как токсические эффекты, в том числе желудочно-кишечные поражения – угнетением ЦОГ-1 [9, 21]. Это дало основания полагать, что селективная ингибиция ЦОГ-2 должна обеспечивать сравнимый с неселективными препаратами клинический результат при лечении воспаления и боли, но сопровождаться значительным уменьшением ассоциированных с ингибицией ЦОГ-1 гастропатий, антитромбоцитарных эффектов и других осложнений.

Целекоксиб. Работа по проверке этой гипотезы привела к созданию нового препарата – специфического ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба (целебрексТМ; Pharmacia/Pfizer). Целекоксиб и следующий представитель этого поколения НПВП рофекоксиб (пока единственные разрешенные к клиническому применению) выделены в подкласс "Коксибы" из М1А класса по принятой ВОЗ классификации лекарств. Выделение этих препаратов в отдельную группу обусловлено двумя причинами: во-первых, другие преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, этодолак, набуметон) были синтезированы до появления гипотезы ЦОГ-2 – селективности, и их способность более выраженно по сравнению с ЦОГ-1 снижать активность ЦОГ-2 обнаружилась в процессе тестирования всех имевшихся к началу 90-х годов НПВП; во-вторых, в исследованиях in vitro коксибы проявляют гораздо более высокую избирательность в отношении блокады ЦОГ-2. Так, широко применяемый для оценки селективности НПВП показатель – отношение IC50 ЦОГ-2 / IC50 ЦОГ-1 (IC50 - концентрация препарата, обеспечивающая снижение активности фермента на 50%) составляет для целекоксиба <0,001, а для мелоксикама – 0,07-0,30 [23]. Эти данные, а также результаты других многочисленных исследований in vitro, ex vitro и ex vivo cвидетельствуют , что целекоксиб является высокоспецифичным ингибитором ЦОГ-2 и в широком диапазоне концентраций, в том числе превышающих терапевтические, практически не оказывает влияния на активность ЦОГ-1 [38, 51, 58]. Для окончательного суждения об этом препарате как специфическом ингибиторе ЦОГ-2 (а следовательно – имеющим лучший профиль безопасности) были проведены тщательные клинические исследования, в которых, помимо лечебного эффекта, оценивалась степень гастроинтестинальной токсичности и влияние на функцию тромбоцитов, что является краеугольным камнем фармакологической концепции ЦОГ-2 – селективности.

Эффективность целекоксиба. Эффективность целекоксиба была изучена при лечении симптомов остеоартрита/остеоартроза (ОА) коленного сустава и бедра более чем у 5000 больных в плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях длительностью до 12 недель [12, 16, 59, 60]. Лечение целекоксибом приводило к уменьшению боли, скованности, улучшению клинического индекса остеоартрита WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities) и функционального состояния больных. При этом эффективность целекоксиба и напроксена была сопоставимой во всех временных точках [41, 59]. В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с двойным слепым контролем пациентам с ОА коленного сустава (n=600) назначался целекоксиб (100 мг 2 раза в сутки), диклофенак (50 мг 3 раза в сутки) либо плацебо [8]. Оценка основных показателей эффективности (визуальная аналоговая шкала боли, индекс WOMAС) свидетельствовала о том, что терапия как диклофенаком, так и целекоксибом приводила к значительному, статистически достоверному улучшению состояния больных по сравнению с плацебо без значимых различий между двумя НПВП. Оба препарата в одинаковой степени и с одинаковой скоростью уменьшали боль в течение 24 часов по сравнению с плацебо. В леченной диклофенаком группе достоверно чаще наблюдались побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. По сравнению с плацебо, значительно чаще повышался уровень печеночных трансаминаз, креатинин и уменьшалась концентрация гемоглобина, чего не наблюдалось в группе целекоксиба.

У более чем 2000 вовлеченных в контролируемые исследования больных РА целекоксиб продемонстрировал способность достоверно снижать по сравнению с плацебо количество болезненных и отечных суставов; он превосходил плацебо по положительной динамике индекса ответа на лечение ACR 20 (ACR – American College of Rheumatology), лабораторных и функциональных параметров [1, 7]. Направленность и выраженность изменений была такой же, как и у больных, получавших cреднетерапевтические дозы напроксена и диклофенака.

Таким образом, целекоксиб является эффективным НПВП при лечении РА и ОА. По выраженности терапевтического действия он не уступает диклофенаку, напроксену и ибупрофену.

В недавно закончившемся исследовании [13] показана также высокая эффективность целекоксиба (100 мг 2 раза в сутки), сопоставимая с таковой кетопрофена (100 мг 2 раза в сутки), при лечении больных с анкилозирующим спондилоартритом. Безопасность лечения целекоксибом. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что целекоксиб имеет значительно лучший профиль переносимости и безопасности, чем неселективные НПВП и по побочным действиям сравним с плацебо [1, 8, 19, 38, 40, 61]. Cреди последних наиболее часто упоминаются головная боль, диарея, ринит, тошнота, синусит, диспепсия и боль в животе. Частота развития язв при применении целекоксиба и плацебо существенно не отличалась. Она не повышалась при увеличении дозы препарата в диапазоне 50-400 мг 2 раза в сутки и была в 3-4 раза более низкой, чем при приеме неспецифических ингибиторов ЦОГ. Так, эндоскопический контроль после 12 недель лечения больных РА и ОА целекоксибом в указанном диапазоне доз выявлял гастродуоденальные язвы в 2,7%-5,9% случаев, в то время как при лечении напроксеном (500 мг 2 раза в сутки) – в 16,2%-17,6%, ибупрофеном (800 мг 3 раза в сутки) – в 23,3%.

При сравнении гастродуоденальной токсичности целекоксиба (200 мг 2 раза в день; n=270) и напроксена (500 мг 2 раза в день; n=267) с трехкратным эндоскопическим контролем (через 4, 8 и 12 недель терапии) также подтверждена лучшая переносимость специфического ингибитора ЦОГ-2 у больных РА и ОА [41]. Частота образования гастродуоденальных язв при терапии целекоксибом и напроксеном составила соответственно 4% и 19% через 4 недели терапии (р<0,001), 2% и 14% еще через 4 недели (р<0,001) и 2% против 10% к окончанию исследования (р<0,001). Кумулятивная частота язвообразования за период лечения составила 9% в группе целекоксиба и 41% в группе напроксена. В группе целекоксиба образование язв наиболее часто было связано с инфицированием Helicоbacter pylory, одновременным употреблением аспирина и наличием пептической язвы в анамнезе. Целекоксиб значительно реже вызывал образование как язв желудка, так и двенадцатиперстной кишки.

По данным обобщенного анализа 14 рандомизированных контролируемых исследований, ежегодная частота язвенных осложнений у больных, получавших целекоксиб, составила 0,2% [40]. Примечательно, что эта цифра не отличается от общей частоты осложнений язв, наблюдаемых у больных, не получающих НПВП или аспирин – 0,1% - 0,4% [2, 20, 43]. Среди 5285 пациентов, получавших целекоксиб в суточной дозе 200 мг или больше в контролируемых клинических испытаниях на протяжении 1-6 месяцев (в большинстве случаев в течение 3 месяцев), только в 2 случаях (0,04%) наблюдалось выраженное кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Наиболее крупномасштабное рандомизированное исследование гастроинтестинальной токсичности целекоксиба по сравнению с другими НПВП в течение 6- месячного непрерывного лечения было предпринято в 1998-2000 гг. (исследование CLASS) и включало 8039 больных РА и ОА [19]. Его особенностью было применение целекоксиба в дозе (800 мг в сутки), в 2 и 4 раза превышающей максимальные терапевтические дозы для РА и ОА соответственно, в то время как препараты сравнения назначались в рекомендуемых среднетерапевтических дозах – 2400 мг в сутки ибупрофена и 150 мг диклофенака. Столь значительное превышение дозы целекоксиба не приводило к изменению профиля неблагоприятных эффектов, наблюдаемых при более низких дозах. У больных, не получавших одновременно кардиоваскулярные дозы аспирина, частота возникновения одного из язвенных осложнений и сочетания осложнений с симптоматическими язвами верхних отделов желудочно-кишечного тракта при применении целекоксиба была достоверно ниже по сравнению с НПВП: соответственно 0,44% против 1,27% и 1,40% против 2,91%. В общей когорте больных, включавшей и получавших аспирин пациентов, различия были менее выраженными, что подтверждает ульцерогенность аспирина даже в малых дозах и свидетельствует о нежелательности его одновременного приема с целекоксибом. У больных, лечившихся целекоксибом, была более низкой частота случаев диспептических симптомов и связанного с этим прекращения приема препарата, а также достоверно меньшее число случаев снижения гемоглобина и/или гематокрита. Кроме того, наблюдалась меньшая токсичность в отношении почек: достоверно реже развивались отеки и артериальная гипертензия.

В одной из недавних работ проанализированы результаты Ш стадии клинических испытаний эффективности и безопасности целекоксиба по сравнению с другими НПВП (напроксен, диклофенак, ибупрофен) при длительности терапии не менее 12 недель (8 исследований) [15]. Кумулятивная частота (по кривым Kaplan-Meier) развития гастроинтестинального дискомфорта за 6 месяцев составила: для НПВП – 14,54%, для целекоксиба – 9,40% (р<0,01); частота возникновения симптоматических язв: для НПВП – 6,28%, для целекоксиба - 1,74% и для плацебо – 1,58%; частота появления анемии: для НПВП – 1,09%, для целекоксиба – 0,30% и для плацебо – 0,33%.

В клинических исследованиях показано, что целекоксиб даже в дозах, намного превышающих максимальные терапевтические (разовая - до 800 мг, суточная – 1200 мг) не подавлял ЦОГ-1-опосредованную агрегацию тромбоцитов [11, 31]. В то же время напроксен, ибупрофен и диклофенак в терапевтических дозах вызывали статистически значимое угнетение агрегации. Соответственно, неселективные НПВП достоверно удлиняли время кровотечения, в отличие от целекоксиба. Приведенные данные о значительно более низкой гастроинтестинальной токсичности целекоксиба по сравнению с традиционными НПВП и отсутствии влияния на функцию тромбоцитов клинически подтверждают полученные в лабораторных условиях сведения о высокой специфичности ингибирующего действия этого препарата на ЦОГ-2, отсутствии его влияния на изофермент ЦОГ-1, ответственный за развитие побочных эффектов при применении НПВП.

Рекомендуемые дозы целекоксиба (целебрекса) для лечения ОА – 200 мг один раз в день или по 100 мг 2 раза в сутки, эффективные дозы для лечения РА несколько выше – по 100-200 мг 2 раза в сутки. Увеличение суточной дозы выше 400 мг не сопровождается нарастанием терапевтического эффекта. С клинической точки зрения важно отметить, что, в отличие от других НПВП, целекоксиб не оказывает влияния на фармакокинетику метотрексата, а также не взаимодействует с непрямыми антикоагулянтами (варфарином) и манинилом (глибенкламидом) [6].

Таким образом, целекоксиб является первым представителем нового поколения НПВП – специфичных ингибиторов ЦОГ-2, разрешенным к применению для лечения РА и ОА. Препарат демонстрирует достаточно высокую клиническую эффективность, сопоставимую с лечебным действием традиционных НПВП – диклофенака, напроксена, ибупрофена. Целекоксиб хорошо переносится, частота и профиль его побочных эффектов существенно не отличаются от плацебо. По сравнению с неселективными НПВП он в несколько раз реже вызывает изъязвления в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и не влияет на функцию тромбоцитов.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial / Simon L.S., Weaver A.L., Graham D.Y. et al. // JAMA. - 1999. – Vol. 282. – P. 1921-1928.
2. Association of upper gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study / Macdonald T.M., Morant S.V., Robinson G.C. et al. // Brit. Med. J. – 1997. – Vol. 315. – P. 1333-1337.
3. Barrier C.H., Hirschewitz B.I. Controversies in the detection and management of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced side effects of the upper gastrointestinal tract // Arthr. Rheum. – 1989. – Vol. 32. – P. 926-932.
4. Brooks P. Non-selective NSAID gastrointestinal toxicity – impact for patients and the medical establishment // Ann. Rheum. Dis. – 2001. – Vol. 60, Suppl. 1. – WED0003.
5. Campbell W.B., Halushka P.V. Lipid-derived autacoids: eicosanoids and platelet- activating factor / Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics / Ed. by Hardman J.G., Limbird L.E., Molinoff P.B. et al. – New York: McGraw-Hill, 1996. – P. 601-616.
6. Celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, lacks significant drug-drug interactions with methotrexate or warfarin / Karim A, Tolbert D, Piergies A, et al. // Arthr. Rheum. – 1998. – Vol. 41, Suppl. – P. S315.
7. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison / Emery P., Zeidler H., Kvien T.K., et al. // Lancet. – 1999. – Vol. 354. – P. 2106-2111.
8. Celecoxib versus diclofenac in the management of osteoarthritis of the knee: a placebo- controlled, randomised, double-blind comparison / McKenna F., Borenstein D., Wendt H. et al. // Scand. J. Rheumatol. – 2001. – Vol. 30. – P. 11-18.
9. Cryer B. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastrointestinal disease / Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease: pathophysiology/diagnosis/ management / Ed. by Feldman M., Scharschmidt B.E., Sleisenger M.H. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1998. – Vol. 1. – P. 343-357.
10. Cyclooxygenase-1 and -2 expression in rheumatoid synovial tissues: effects of interleukin-1?, phorbol ester and corticosteroids / Crofford L.J., Wilder R.L., Ristimaki A.P. et al. // J. Clin. Invest. – 1994. – Vol. 93. – P. 1095-1101.
11. Effects of celecoxib, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor, on platelet function in healthy adults: a randomized, controlled trial / Leese P.T., Hubbard R.C., Karim A. et al. // J. Clin. Pharmacol. – 2000. – Vol. 40. – P. 124-132.
12. Efficacy and tolerability of celecoxib a companson of once-daily vs twice daily dosing / G.S. Geis, R.C. Hubbard, S. Yu, W. Zhao // Arthr. Rheum. – 1999. – Vol. 42, Suppl. 9. - S144.
13. Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase-2 specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against a conventional nonsteroidal antiinflammatory drug / Dougados M., Behier J.-M., Jolchine I. et al. // Arthr. Rheum. – 2001. – Vol.44, N 1. – P. 180-185.
14. Emergency admission for upper gastrointestinal disease and their relation to NSAID use / Blower A.L., Brooks A., Fenn G.C. et al. // Aliment. Pharmacol. Therap. – 1997. – Vol. 11. – P. 283-291.
15. Estimation of treatment results of arthritis with application NSAIDs, NSAIDs in a combination with gastroprotective agents, or celecoxib / Burke T.A., Zabinski R.A., Pettitt D. et al. // Pharmacoeconomics. – 2001. – Vol. 19, Suppl. 1. – P. 33-47.
16. Evaluation of the functional status aspects of health-related quality of life of patients with osteoarthritis treated with celecoxib / Zhao S.Z., McMillen J.I., Markenson J.A. et al. // Pharmacother. – 1999. – Vol. 19. – P. 1269-1278.
17. Expression of a mitogen-inducible cyclooxygenase in brain neurons: regulation by synaptic activity and glucocorticoids / Yamagata K., Andreasson K.I., Kaufmann W.E. et al. // Neuron. – 1993. – Vol. 11, N 2. – P. 371-386.
18. Famaey J.P. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxygenase- 2 inhibition by nimesulide: an overview // Inflamm. Res. – 1997. – Vol. 46. – P. 437-446.
19. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study / Silverstein E.F., Faich G., Goldstein J.L. et al. // JAMA. – 2000. – Vol. 284. – P. 1247-1255.
20. Gutthann S.P., Garcia R.L., Raiford D.S. Individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs and other risk factors for upper gastrointestinal bleeding and perforation // Epidemiology. – 1997. – Vol. 8. – P. 18-24.
21. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 307-314.
22. Isoenzyme specific cyclooxygenase inhibitors: a whole cell assay system using the human erythroleukemic cell line HEL and the human monocytic cell line mono mac 6 / J. Berg, T. Christoph, M. Widerna, A. Bodenteich // J. Pharmacol. Toxicol. Meth. – 1997. – Vol. 37. – P. 179- 186.
23. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B.S. The cyclooxygenase-2 inhibitors: safety and effectiveness // Ann. Pharmacother. – 1999. – Vol. 33, N 9. – P. 979-988.
24. Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Gastrointest. Endosc. Clin. North. Am. – 1996. – Vol. 6. – P. 489-504.
25. Lanza F.L., and the Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology. A guideline for the treatment and prevention of NSAID- induced ulcers // Am. J. Gastroenterol. – 1998. – Vol. 93. – P. 2037-2046.
26. Localization of cyclooxygenase-1 and -2 in adult and fetal human kidney: implication for renal function / Komhoff M., Grone H.-J., Klem T. et al. // Am. J. Physiol. – 1997. – Vol. 272. – P. F460-F468.
27. Marnett L. Aspirin and the potential role for prostaglandins in colon cancer // Cancer Res. – 1992. – Vol. 52. – P.5575-5589.
28. McCarthy D. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastrointestinal toxicity: definitions and epidemiology // Am. J. Med. - l998. – Vol. 105, Suppl. 3A. – P. 3S-9S.
29. Meade E.A., Smith W.L., DeWitt D.L. Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isoenzymes by aspirin and other non-steroidal anti- inflammatory drugs // J. Biol. Chem. – 1993. – Vol. 268. – P. 6610-6614.
30. Mechanism of selective inhibition of human prostaglandin G/H synthase-1 and -2 in intact cells / Kargman S., Wong E., Greig G.M. et al. // Biochem. Pharmacol. – 1996. – Vol. 52. – P. 1113-1125.
31. Mengle-Gaw L., Hubbard R.C., Karim A. A study of the platelet effects of SC-58635, a novel COX-2 selective inhibitor // Arthr. Rheum. – 1997. – Vol. 40, Suppl.. – P. S93, 374A
32. Misoprostol for co-prescription with NSAIDs // Drug Ther. Bull. – 1990. – Vol. 28. – P. 25-26.
33. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo- controlled trial / Silverstein F.E., Graham D.Y., Senior J.R. et al. // Ann. Intern. Med. –1995. – Vol. 123. – P. 241-249.
34. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis / Warner T.D., Giuliano F., Vojnovic I., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. – 1999. – Vol. 96. – P. 7563-7568.
35. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and peptic ulcer disease / Soll A.H., Weinstein W.M., Kurata J. et al. // Ann. Intern. Med. – 1991. – Vol. 114. – P. 307-319.
36. O'Banion M.K., Winn V., Young D.A. cDNA cloning and functional activity of a glucocorticoid-regulated inflammatory cyclooxygenase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1992. – Vol. 89. – P. 4888-4892.
37. Picot D., Loll P.J., Caravito R.M. The x-ray cristal structure of the membrane protein prostaglandin H2 synthase-1 // Nature. – 1994. – Vol. 367. – P. 243-249.
38. Preliminary study of the safety and efficacy of SC 58635, a novel cyclooxygenase 2 inhibitor: efficacy and safety in two placebo-controlled trials in osteoarthritis and rheumatoid arthritis, and studies of gastrointestinal and platelet effects / Simon L.S., Lanza F.L., Lipsky P.E. et al. // Arthr. Rheum. – 1998. – Vol. 41. - P. 1591-1602.
39. Quantitative estimation of rare adverse events which follow a biological progression: A new model applied to chronic NSAID use / M.R. Tramer, R.A. Moore, J.M. Reynolds, H.J. McQuay // Pain. – 2000. – Vol. 85. – P. 169-182.
40. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX- 2 inhibitor / Goldstein J.L., Silverstein F.E., Agrawal N.M. et al. // Am. J. Gastroenterol. – 2000. – Vol. 95. – P. 1681-1690.
41. Reduction of gastroduodenal ulcers frequency with specific inhibitor cyclooxygenase-2 celecoxib by the patient with arthritis: comparison with naproxen / Goldstein J.L., Correa P., Zhao W.W. et al. // Am. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96. – P. 1019-1027
42. Richardson C., Emery P. New therapies for rheumatoid arthritis // Br. J. Clin. Pract. – 1995. – Vol. 49. – P. 135-159.
43. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs / L.A.G. Rodriguez, C. Cattaruzzi, M.G. Troncon, L. Agostinis // Arch. Intern. Med. – 1998. – Vol. 158. – P. 33-39.
44. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs / Langman M.J., Well J., Wainwright P. et al. // Lancet. – 1994. – Vol. 343. – P. 1075-1078.
45. Scarpignato C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: how do they damage gastroduodenal mucosa // Dig. Dis. – 1995. – Vol. 13. – P. 9-39.
46. Scheiman J. Gastrointestinal safety and tolerability of coxibs // Ann. Rheum. Dis. – 2001. – Vol. 60, Suppl. 1. – WED0005.
47. Secretory non-pancreatic phospholipase A2 and cyclooxygenase-2 expression by tracheobronchial smooth muscle cells / Vadas P., Stefanski E., Wloch M. et al. // Eur. J. Biochem. – 1996. – Vol. 235. – P. 557-563.
48. Seibert K., Masferrer J.L. Role of inducible cyclooxygenase (COX-2) in inflammation // Receptor. – 1994. – Vol. 4, N 1. – P. 17-23.
49. Selective expression of mitogeninducible cyclooxygenase in macrophages stimulated with lipopolysaccharide / Lee S.H., Soyoola E., Chanmugam P. et al. // J. Biol. Chem. – 1992. – Vol. 267, N 36. – P. 25934-25938.
50. Selective induction of cyclooxygenase-2 activity in the permanent human endothelial cell line HUV-EC-C: biochemical and pharmacological characterization / Miralpeix M., Camacho M., Lopez-Belmonte J. et al. // Br. J. Pharmacol. – 1997. – Vol. 121. – P. 171-180.
51. Selective inhibitors of COX-2: new therapeutic agents / Isakson P.C., Verburg K.M., Maziasz C. et al. // Gastroenterol. Int. – 1999. – Vol. 12. – P. 169-177.
52. Selective inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is anti-inflammatory and nonulcerogenic / Masferrer J.L., Zweifel B.S., Manning P.T. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1994. – Vol. 91. – P. 3228-3232.
53. Selective neutralization of prostaglandin E2 blocks inflammation, hyperalgesia and IL-6 production in vivo / Portanova J., Zhang Y., Anderson C.D. et al. // J. Exp. Med. – 1996. – Vol. 184. – P. 883-891.
54. Smith T.J. Cyclooxygenases as the principal targets for the action of NSAIDs // Rheum. Dis. Clin. North. Am. – 1998. – Vol. 24. – P. 501-523.
55. Smith W.L., Marnett L.J. Prostaglandin endoperoxide synthase: structure and catalysis // Biochem. Biophys. Acta. – 1991. – Vol. 1083. – P. 1-17.
56. Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents / Kurumball R.G., Stevens A.M., J.K. et al. // Nature. – Vol. 384. – P. 644-648.
57. Synergistic effect of interleukin-1? and tumor necrosis factor ? on PGE2 production by articular chondrocytes does not involve PLA2 stimulation / Berenbaum F., Jacques C., Thomas G. et al. // Exp. Cell. Res. – 1996. Vol. 222. – P. 379-384.
58. Synthesis and biologic evaluation of the 1.5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitors: identification of SC-58635 (celecoxib) / Penning T.D., Talley J.J., Bertenshaw S.R. et al. // J. Med. Chem. – 1997. – Vol. 40. – P. 1347-1363.
59. Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor: a randomized controlled trial / Bensen W.G., Fiechtner J.J., McMillen J.I. et al. // Mayo Clin. Proc. – 1999. – Vol. 74. – P. 1095-1105.
60. Treatment of osteoarthritis with a once-daily dosing regimen of celecoxib: a randomized, controlled trial / Williams G.W., Etlinger R.E., Ruderman E.M. et al. // J. Clin. Rheumatol. – 2000. – Vol. 6. – P. 65-74.
61. Upper gastrointestinal tolerability of celecoxib, a COX-2 specific inhibitor, compared to naproxen and placebo / Bensen W.G., Zhao S.Z., Burke T.A. et al. // J. Rheumatol. – 2000. – Vol. 27. – P. 1876-1883.
62. Vane J.R., Botting R.M. Biological properties of cyclooxygenase products / Lipid mediators. – London: Academic Press Ltd., 1994. – P. 61-97.
63. Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti- inflammatory drugs // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. - P. 1888-1899.

Адрес для переписки:

Яременко Олег Борисович
01030 г. Киев,
бул. Шевченка, 13
Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца,
кафедра госпитальной терапии №1

ЦЕЛЕКОКСИБ - ПЕРШИЙ ПРЕДСТАВНИК ВИСОКОСПЕЦИФІЧНИХ ІНГІБІТОРІВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗИ-2
Яременко О.Б.

Резюме. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) є основою лікування запальних захворювань суглобів, таких як остеоартроз (ОА) і ревматоїдний артрит (РА). Проте ці засоби можуть призводити до тяжких і інколи таких, що загрожують життю, побічних ефектів. Успіхам щодо підвищення безпеки протизапальної терапії сприяло відкриття двох ізоферментів циклооксигенази (ЦОГ) – ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Обидва ізоферменти утворюють простагландини, які підтримують фізіологічні функції, однак утворення прозапальних простагландинів каталізується ЦОГ-2. Інгібіція ЦОГ-2 є відповідальною за протизапальну і аналгетичну дію НПЗП, однак одночасна інгібіція ЦОГ-1 пригнічує такі простагландин- залежні механізми, як захист слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки і агрегація тромбоцитів. Це пригнічення складає основу гастродуоденальної токсичності та кровотеч, характерних для цих ліків. Ці отримані результати привели до гіпотези, згідно якої засоби, які селективно пригнічують ЦОГ-2, будуть мати протизапальну і аналгетичну дію, але не впливатимуть на ЦОГ-1, в зв'язку з чим уникатимуться побічні дії з боку шлунково- кишкового тракту і тромбоцитів. Целекоксиб є першим специфічним інгібітором ЦОГ-2, який дозволено використовувати в лікуванні ОА та РА. Целекоксиб демонструє ефективність, подібну до такої у напроксена, ібупрофена і діклофенака. Він добре переноситься і має профіль побічних ефектів, подібний до плацебо. При порівнянні з неселективними НПЗП целекоксиб характеризується достовірно нижчою частотою виразок, що виявляються ендоскопічно, і відсутністю впливу на активність тромбоцитів. Ключові слова: специфічні інгібітори циклооксигенази-2, гастродуоденальна токсичність, целекоксиб.

Резюме. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - основа лечения таких воспалительных болезней суставов, как остеоартрох (ОА) и ревматоидный артрит (РА). Однако эти средства могут приводить к тяжелым, а порой и угрожающим жизни побочным эффектам. Успехам относительно повышения безопасности противовоспалительной терапии способствовало открытие двух изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ) – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Оба изофермента образуют простагландины, поддерживающие физиологические функции, но образование провоспалительных простагландинов катализируется ЦОГ-2. Угнетение ЦОГ-2 обеспечивает противовоспалительное и обезболивающее действие НПВП, но при одновременной ингибиции ЦОГ-1 угнетаются такие простагландин-зависимые механизмы, как защита слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и агрегация тромбоцитов. Это угнетение лежит в основе гастродуоденальной токсичности и кровотечений, присущих этим препаратам. Эти полученные результаты привели к гипотезе, согласно которой средства, избирательно угнетающие ЦОГ-2, будут иметь противовоспалительное и обезболивающее действие, но будут щадить ЦОГ-1, вследствие чего удастся избежать побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта и тромбоцитов. Целекоксиб – первый специфический ингибитор ЦОГ-2, разрешенный для лечения ОА и РА. Целекоксиб проявляет эффективность, сравнимую с лечебным действием напроксена, ибупрофена и диклофенака. Он хорошо переносится и имеет профиль побочных эффектов, сравнимый с плацебо. При сравнении с неселективными НПВП целекоксиб характеризуется достоверно более низкой частотой язв, выявляемых эндоскопически, и отсутствием влияния на активность тромбоцитов. Ключевые слова: специфические ингибиторы циклооксигеназы-2, гастродуоденальная токсичность, целекоксиб.

CELECOXIB – THE FIRST SPECIMEN OF HIGH-SPECIFIC CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS
O.B. Yaremenko

Summary. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are a mainstay in the treatment of inflammatory joints diseases such as osteoarthritis (OA) and rheumatoid arthritis (RA). However, these agents can result in severe and occasionally life-threatening adverse effects. Progress toward safer anti-inflammatory therapy was aided by the discovery that cyclooxygenase (COX) exist as two isozymes, COX-1 and COX-2. Both isozymes form prostaglandins that support physiologic functions, however, the formation of proinflammatory prostaglandins is catalyzed by COX-2. Inhibition of COX-2 accounts for the anti-inflammatory and analgesic action of NSAIDs; however, concurrent inhibition of COX-1 inhibits prostaglandin-dependent mechanisms such as gastroduodenal mucosal defense and platelet aggregation. This inhibition is the basis of the gastroduodenal toxicity and bleeding characteristic of these drugs. These findings led to the hypothesis that agents that selectively inhibit COX-2 would possess anti-inflammatory and analgesic action but would spare COX-1, thereby avoiding adverse effect in the gastrointestinal tract and platelets. Celecoxib is the first specific COX-2 inhibitor to be approved for the treatment of OA and RA. Celecoxib exhibited similar efficacy when compared with naproxen, ibuprofen and diclofenac. It is well tolerated, with an adverse effect profile similar to placebo. When compared with nonselective NSAIDs, celecoxib is characterized with a significantly lower incidence of endoscopic ulcers and has no effect on platelet activity. Key words: cyclooxygenase-2 specific inhibitors, gastrointestinal toxicity, celecoxib.